“一线和二线靶向药物的重要性显而易见”

Nir Peled MD, PhD, FCCP, Head of the Thoracic Cancer Unit, Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Petah Tikva, Israel
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Nir Peled MD, PhD, FCCP, Head of the Thoracic Cancer Unit, Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Petah Tikva, Israel

关于在带有激活 EGFR 突变的肺癌患者中选用何种EGFR TKI,应当将哪些参数纳入考虑?

当在一线环境下诊断出 EGFR 突变时,我们目前拥有 3 种之多的选择。然而,在不同类型之间加以区分是很重要的。EGFR 突变通常发生于外显子18 至 21。大多数激活突变都将反应于所有 EGFR TKI;然而,例如外显子 18等少见位置对阿法替尼(afatinib)的反应往往强于对吉非替尼(gefitinib)和埃洛替尼(erlotinib)等其他一线TKI。外显子 20 上的异常一般导致对目前的药物缺乏反应。为带有外显子20 突变的患者提供治疗选择确实是一个尚未满足的需求,因为这些患者对新的免疫疗法也响应不佳,从而意味着他们只能接受化疗。这些患者构成EGFR-阳性人群的 4 %到 9 %,约占肺癌病例的 17 %,因此是患者中的相当大比例。
由于 EGFR TKI 在大型研究中显示出相仿的 PFS 结果,因此毒性成为一个选择标准。吉非替尼、埃洛替尼和阿法替尼具有相似的毒性特征,但根据我们的日常经验,在使用阿法替尼时倾向于更常发生腹泻和指甲病变,这可能成为许多患者的很大负担。我 们可以控制腹泻和皮疹,但指甲问题和甲沟炎却不太容易控制;事实上,这常常迫使我们降低阿法替尼剂量。如果患者需要提高耐受性,可以换用另一种 EGFR TKI。然而,对阿法替尼和吉非替尼进行直接比较的 LUX-Lung 7 试验发现,与吉非替尼相比,使用阿法替尼可将病情进展或死亡风险降低27 %[1]。另一个方面是,联合研究分析表明,带有外显子 19 异常的患者从阿法替尼治疗中得到了优于化疗的 OS获益[2],而对其他 EGFR TKI 进行的试验却无法显示出在一线环境下与化疗相比的 OS 改善。这也可能是一个考虑因素。
在日常实践中,我们会考虑到突变类型和患者的身体状况。如果患者是体重为 50 kg 的老年妇女,阿法替尼就不会是我的首选,而带有外显子 19突变或其他突变的青年或中年人却可能从这种治疗中获益。我们有一些患者除了 EGFR-激活突变之外,还带有HER2 异常,诸如扩增或突变。这些患者可能由于阿法替尼带来的双重 HER2和 EGFR 阻断而受益。此外,阿法替尼覆盖罕见突变,特别是外显子 18 中的突变。另一考虑因素是脑转移。阿法替尼对于脑部病变表现出约 30 %的良好反应率。我会考虑对脑转移瘤患者采用阿法替尼,而不是其他 EGFR TKI。其他 TKI 也会引发脑反应,但不如阿法替尼。

那么二线环境又如何呢?

最常见的耐药突变是 T790M 突变,发生于约 60 %到 66 %的接受 EGFR-TKI治疗患者中。到目前为止,只有osimertinib 获准用于该患者人群。这种药物有非常好的耐受性,并且与以往的药物相比更少发生不良事件。反应率在 T790M-阳性患者中为66 %[3] ,并且在一小部分中还报告了脑反应
[4]。PFS 约为 10 个月,因此重现了一线疗法的结果。关于其他药物的研究正在进行当中。有趣的是,我观察到几个周期的化疗有时能够恢复在抗EGFR 疗法中病情出现进展的患者对其原有 EGFR TKI 治疗的敏感性。显然,耐药克隆被化疗所消除,并且因此使再治疗成为可能。当然,这并不是一种已获批准的方法。最近,国际肺癌研究联合会(International Association for the Study of Lung Cancer)已经公布了关于优化 EGFR-突变阳性 NSCLC 管理的建议[5]。

关于脑转移管理目前有哪些建议?

脑转移是个大问题。在我们的肺癌患者中有许多人患上脑部病变,特别是那些 EGFR 和 ALK 异常的患者;而他们中很多人死于柔脑膜扩散和脑累及。目前我们正在尝试避免全脑放疗,因为这种治疗有长期副作用。如果存在多达 10 个或 12 个孤立病灶,我们会进行立体定向放射治疗。直到两年以前,所使用的上限还仅为 3 个病灶。如果影像显示更多的病灶,并且假如这些病灶是无症状的,那么我们可能开始 EGFR 或 ALK TKI 治疗并监测患者。如果转移灶出现症状,我们就会对造成症状的单个病灶进行放疗。只有当患者对 TKI 治疗没有反应并且病情出现进展时,才会考虑全脑放疗。
如果我们观察到颅外病灶反应,而同时又有脑部病情进展,那么这就意味着药物没有足够好地穿透血脑屏障。在这种情况下,施用贝伐单抗(bevacizumab)是一种选择,另外还可以施用脑部放疗。在一项有趣的 II期研究中,晚期 EGFR- 突变阳性NSCLC 患者身上联合使用一线贝伐单抗和埃洛替尼产生了 16 月的中位PFS[6]。另一项 II 期一线试验表明,贝伐单抗和吉非替尼联合用药产生了14.4 月的中位 PFS [7]。这些结果超出了任何作为单一药物使用的 EGFR TKI所获得的结果。从目前来看,这种方法仅基于 II 期数据,但我希望它会在不久得到 FDA 的批准。这对于很多患者是一种很有意思的选择。

重新活检的作用目前是如何定义的?

重新活检是个相关话题,因为病人不喜欢接受穿刺;这个过程是痛苦和侵入性的。很多时候,疾病以多样化的方式进展,这就是为什么单点活检不能足够好地反映出病情进展。另一方面,液体活检在耐药突变的检测中更具优势。该技术的灵敏度尚未达到100 %,但我们时刻都在不断改进。如果无法获得组织,那么液体活检是一种非常好的选择,而且在前期环境下,特别是在阳性 EGFR 突变检测的情况下尤为如此。液体活检可以很好地用于各种主要突变;它对于扩增和易位的准确度较低。个人而言,我在采用液体活检上有很好的经验。在我们位于以色列的诊所中,我们用它作为针对一线 EGFR TKI 治疗后出现病情进展的患者的常规评估。我甚至认为不应该将它局限于二线,而是还可以用于一线。一般情况下,我们只有在已经获得两个阴性液体活检结果之后才会进行重新活检。活检将会根据PET 扫描结果来进行,以便分离出耐药性最强的位点。

在分子诊断领域最近取得了哪些突出进步?

从分子分析领域的长足进展中获益最多的是肺癌患者。由于多年来增加的灵敏度和积累的知识,如今已经可以为这些患者中的近 30 %提供 TKI。下一代测序增多了被确诊带有 EGFR-阳性突变的患者人数。聚合酶链反应会漏掉很多阳性患者。在大约 4 %到 5 %的腺癌人群中,除了 EGFR、ALK 和ROS-1 异常之外,还可能诊断出和ALK 重排一样常见的 cMET 扩增和突变(如外显子 14 跳跃)。有可能检测到 RET 易位和 HER2 阳性。BRAF 突变不仅在黑色素瘤中,而且在肺癌中也很常见。对于 ALK 检测,我们过去经常进行基于荧光原位杂交(FISH)的分析,而现在则出于多方面原因而 转向使用更加灵敏的免疫染色。下一代测序让我们能够利用靶向性治疗的方法来诊断更多患者,并且因此能够以更好的方式服务于患者群体。使用一线和二线靶向药物进行治疗的重要性是显而易见的:它已在很多研究中不仅显示出生活质量改善,而且还显示出反应率和总生存率的提升。我们尽全力在决定进行化疗之前正确分析肿瘤。
我预计今后 1 到 2 年会在许多国家实施的一项技术是微滴数字 PCR。这项技术通过自动化系统发挥作用,所需的组织量比其他方法大为减少,并且具有高灵敏度、高特异性和低成本。在目前,只有当病情进展时才使用液体活检。而在将来,我们可能会在监测期间进行反复液体活检,并且一旦出现不同的克隆就改变疗法,但这种方法仍有待研究。

 

参考文献

  1. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial : Lancet Volume 17, No. 5, p577–589, May 2016
  2. Yang JC et al., Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR-mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-151
  3. Yang J et al., Osimertinib (AZD9291) in pretreated pts with T790M-positive advanced NSCLC: updated phase 1 (P1) and pooled phase 2 (P2) results. J Thorac Oncol 2016; 11(4 Suppl): S152-3
  4. Ricciuti B et al., Osimertinib (AZD9291) and CNS response in two radiotherapy-naïve patients with EGFR-mutant and T790M-positive advanced non-small cell lung cancer. Clin Drug Investig 2016 May 13 [Epub ahead of print]
  5. Tan DS et al., The International Association for the Study of Lung Cancer consensus statement on optimizing management of EGFR mutation positive non-small cell lung cancer: status in 2016. J Thorac Oncol 2016; 11(7): 946-963
  6. Seto T et al., Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomized, multicenter, phase II study. Lancet Oncol 2014; 15(11): 1236-1244
  7. Ichihara E et al., Phase II trial of gefitinib in combination with bevacizumab as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with activating EGFR gene mutations: the Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1001. J Thorac Oncol 2015; 10(3): 486-491

 

Author: Judith Moser, Nir Peled MD, PhD, FCCP, Head of the Thoracic Cancer Unit, Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Petah Tikva, Israel