小细胞肿瘤:二线条件下的改善

 

Lurbinectedin单药疗法

对于复发性小细胞肺癌(SCLC)患者,仅可获得有限的治疗选择。拓扑替康(topotecan)是唯一经FDA批准的,用于在二线条件下对铂敏感性疾病的治疗。然而,其仅引起中等的临床获益,但同时导致显著的血液学毒性。

一种新型方法可能源起于下调致癌转录因子的抑制。已发现SCLC是转录成瘾肿瘤[1]。Rudin等人描述了由四种关键转录调节因子的差异表达定义的四种分子SCLC亚型[2]。Lurbinectedin是一种致癌转录的选择性抑制剂,通过与DNA结合起作用[3]。其不仅靶向肿瘤细胞、诱导细胞凋亡,还通过抑制肿瘤相关巨噬细胞中的活跃转录来下调IL-6、IL-8、CCL2和VEGF[4]。

单组II期篮子试验在9种不同肿瘤类型中研究了lurbinectedin单药治疗。Paz-Ares等人介绍了在一条化疗线后接受每3周3.2mg/m2 lurbinectedin的SCLC患者中的发现[5]。允许先前接受过免疫疗法,而不允许CNS受损。在2015年10月至2018年10月期间,共有105名患者进入试验,并接受中值为4个周期的治疗。其中,60名被定义为铂敏感性(即,无化疗间隔≥90天),45名被定义为铂耐药性(无化疗间隔<90天)。

耐药性疾病中令人鼓舞的发现

Lurbinectedin的抗肿瘤活性是可观的,其中ORR为35.2 %,DCR为68.6 %。中位缓解持续时间为5.3个月。与铂敏感性组相比,具有耐药性疾病的队列显示较低的ORR()。但是,这些比率仍然值得关注,在缺乏经批准选择的条件下很重要。铂耐药性疾病患者经历的缓解率为22.2 %,疾病控制率为51.1 %。先前免疫疗法失败的5名耐药性SCLC患者中有3名,而3名敏感性肿瘤患者中有2名使用lurbinectedin治疗达到了确认的缓解。耐药性和敏感性队列的缓解持续时间分别为4.7和6.2个月。总人群中有65 %发生肿瘤大小减少。

中位PFS为3.9个月(耐药性和敏感性患者分别为2.6个月和4.6个月),6个月PFS率为33.6 %(分别为18.8 %和44.6 %)。对于OS,整个队列的中值为9.3个月(分别为5.0和11.9个月),12个月的存活率为34.2 %(分别为15.9 %和48.3 %)。Lurbinectedin显示出良好且可控的安全性特征。在非血液学AE中,最常报告的AE包括疲劳、恶心、食欲减退和呕吐。中性粒细胞减少症是最常发生的血液学毒性。分析显示,严重AE(10.5 %)和导致治疗中止的AE(1.9 %)的比率较低。正如作者所述,基于这些观察结果,lurbinectedin突显为SCLC患者在二线治疗中的潜在新治疗选择。

表 
铂耐药性和铂敏感性SCLC患者中lurbinectedin的活性

卡非佐米(carfilzomib)加伊立替康(irinotecan)

通过铂敏感性分层的单组II期试验在一种先前的铂类方案后进展的广泛期疾病SCLC患者中评估了伊立替康(在28天周期的第1、8和15天接受125mg/m2)和蛋白酶体抑制剂卡非佐米的组合[6]。在第一个周期中,卡非佐米在第1天和第2天以20mg/m2的剂量给药,随后在所有后续日期(28天周期的第1、2、8、9、15和16天)给予36mg/m2。联合方法的基本原理是这些药物预期的协同作用,因为蛋白酶体功能的失活允许细胞凋亡的增加和对Topo-I降解的干扰。共有62名患者参加;其中25名是铂难治性的(PR层),而37名是铂敏感性的(PS层)。6个月时的OS被定义为主要终点。

伊立替康加卡非佐米证明了在复发性SCLC中的功效,PR和PS层的6个月OS率分别为54 %和59 %。中位OS分别为6.8和6.9个月。中位PFS分别为3.3和3.6个月。疾病控制率为56.0 %和67.6 %,与其他二线药物的观察结果相当,但CR和PR相对较低(在总人群中分别为1.6 %和16.1 %)。外周血单个核细胞中的胰凝乳蛋白酶样活性(CLA)是卡非佐米对蛋白酶体活性影响的量度,其评估揭示了铂敏感性和铂难治性患者中类似的CLA下降。这表明蛋白酶体抑制不能解释难治性组中出乎意料的成功。

该组合的安全性特征类似于复发性SCLC中单药拓扑替康、氨柔比星(amrubicin)和伊立替康的安全性特征。47 %的患者经历至少一种3级AE。8名患者(12.9 %)发生4级毒性,3名(4.8 %)死亡,2名有可能死亡(即,心肌梗死、肺部感染),1名很可能死亡(即,败血症)。根据科学家的结论,伊立替康加卡非佐米是复发性SCLC的可行选择,可以在免疫疗法进展后或在无法接受检查点抑制剂的患者中加以考虑。然而,由于毒性,对于表现状态> 2的体弱个体不建议采用该方案。该组合应在验证性III期试验中进行进一步探索。

Trilaciclib的骨髓保护作用

尽管有急救药物可用,但使用拓扑替康治疗的SCLC患者中仍然存在显著的未满足的医疗需求,因为该药物在相当大比例的病例中引起严重的骨髓抑制。使用全剂量拓扑替康治疗的患者中有一半以上发生中性粒细胞减少症,其中发热性中性粒细胞减少症的比率约为3 %[7]。G-CSF急救通常必不可少,但副作用是往往引起骨痛[8]。分别在31 %和54 %的患者中观察到贫血和血小板减少,迫使许多患者使用红细胞生成刺激药物或输血[7]。同时,拓扑替康的剂量减少或方案变化对该治疗的功效具有未知的影响。

CDK4/6抑制剂trilaciclib是首创的强效静脉内骨髓保护药剂。其瞬时阻断细胞周期的进展,从而防止造血干细胞和祖细胞中化疗相关的损伤。Dragnev等人已经证明了trilaciclib在接受一线化疗的广泛期SCLC患者中就多谱系骨髓抑制方面的获益[9]。在2019年ASCO大会上介绍的随机化双盲安慰剂对照II期G1T28-03研究在广泛期SCLC患者中测试了trilaciclib,这些患者在二线或三线条件下接受拓扑替康[10]。在实验组中,32名患者接受1.5 mg/m2 trilaciclib加拓扑替康治疗直至进展,而对照组中的29名患者接受安慰剂加拓扑替康。在拓扑替康之前1至5天静脉内给予trilaciclib。

获益且无疗效损失

事实上,给予trilaciclib使得拓扑替康治疗更安全且更耐受。与安慰剂组相比,实验组中的患者完成了更多周期并且剂量减少更少。在多个谱系中发生骨髓保护获益,血细胞减少症的比率降低且急救治疗的必要性降低()。对于主要终点,即第1周期中严重中性粒细胞减少症的平均持续时间和严重中性粒细胞减少症的发生率,该分析产生了有利于trilaciclib治疗组的显著差异(分别为p<0.0001和p= 0.016)。严重中性粒细胞减少症的持续时间是替代指标,指示发热性中性粒细胞减少症、感染、静脉内抗生素使用和住院治疗的风险增加。

因此,根据经验证的患者报告的结果工具,trilaciclib组与安慰剂相比经历较少的高等级血液学毒性,特别是中性粒细胞减少症和贫血,并且通过降低化疗期间恶化的风险改善了患者体验。在总体健康和生理健康、肺癌患者特有的生活质量量度、疲劳的症状和影响以及由贫血引起的症状和对生理和功能健康的影响方面观察到trilaciclib的获益。

同时,使用trilaciclib并未损害化疗的疗效。ORR、PFS和OS在trilaciclib组和安慰剂组中相当。尤为令人感兴趣的trilaciclib相关AE主要是低等级的,包括头痛、输液相关反应和静脉炎。作者在结论中指出,这些数据扩展了临床获益方面的证据,trilaciclib可在SCLC中作为在二线或三线条件下接受拓扑替康治疗的患者的首创性骨髓保护药剂。

图:在二线或三线条件下在拓扑替康之前使用trilaciclib达到的骨髓保护获益
图:在二线或三线条件下在拓扑替康之前使用trilaciclib达到的骨髓保护获益

参考文献

  1. Christensen CL et al., Targeting transcriptional addictions in small cell lung cancer with a covalent CDK7 inhibitor. Cancer Cell 2014; 26(6): 909-922
  2. Rudin CM et al., Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer 2019; 19(5): 289-297
  3. Santamaria Nunez G et al., Lurbinectedin specifically triggers the degradation of phosphorylated RNA polymerase II and the formation of DNA breaks in cancer cells. Mol Cancer Ther 2016; 15(10): 2399-2412
  4. Belgiovine C et al., Lurbinectedin reduces tumour-associated macrophages and the inflammatory tumour microenvironment in preclinical models. Br J Cancer 2017; 117(5): 628-638
  5. Paz-Ares L et al., Efficacy and safety profile of lurbinectedin in second-line SCLC patients: results from a phase II single-agent trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 8506)
  6. Arnold SM et al., Phase 2 study of carfilzomib plus irinotecan in small cell lung cancer progressing after prior platinum-based chemotherapy (NCT0194131). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 8513)
  7. on Pawel J et al., Randomized phase III trial of amrubicin versus topotecan as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2014; 32(35): 4012-4019
  8. Kirshner JJ et al., Prevention of pegfilgrastim-induced bone pain: a phase III double-blind placebo-controlled randomized clinical trial of the university of Rochester cancer center clinical community oncology program research base. J Clin Oncol 2012; 30(16): 1974-1979
  9. Dragnev KH et al., Trilaciclib decreases multi-lineage myelosuppression in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) patients receiving 1st line chemotherapy. Ann Oncol 2018; 29 (suppl_8): viii596-viii602
  10. Hart LL et al., Effect of trilaciclib, a CDK 4/6 inhibitor, on myelosuppression in patients with previously treated extensive-stage small cell lung cancer receiving topotecan. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 8505)

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