扩展带有 ALK、ROS1、MET 和 BRAF 等罕见基因突变的非 小细胞肺癌患者的治疗选择

ALK 基因重排在所有高加索和亚裔晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的发生率约为 4 %到 5 %。克唑替尼(crizotinib)是第一种获得批准的ALK 抑制剂,并且是针对 ALK 阳性NSCLC 的当前一线标准治疗方法。然而,尽管这些患者最初对 TKI 治疗产生响应,但长期来讲所有人都遭遇复发。这主要是由于 ALK 或 ROS1 激酶结构域中的继发突变,或者由于中枢神经系统(CNS)药物渗透不良。在 对克唑替尼有抗药性的患者中,有25 %的人身上观察到继发突变[1, 2]。研究正集中在开发用于一线及耐药情况的新选择。

J-ALEX 一线试验:艾乐替尼与克唑替尼

艾乐替尼(alectinib)是一种具有抗ALK 耐药突变活性的强效高选择性CNS 活性 ALK 抑制剂。J-ALEX III 期 研究在患有 IIIB/IV 期或复发性 ALK阳性 NSCLC 的 ALK 抑制剂初治患者中对比了每日两次 300 mg 艾乐替尼(n = 103)与每日两次 250 mg 克唑替尼(n = 104)的效果[3]。经治疗或无症状的脑转移患者均符合要求。
J-ALEX 已经在由独立审查机构评估的预定中期分析中达到无进展生存期(PFS)这一主要终点。这些研究结果表明有利于艾乐替尼的非常显著的差异(未达到中位 PFS 对比于 10.2 个月 ;HR, 0.34;p > 0.0001;见图)。根据亚组分析,几乎所有患者都从艾乐替尼治疗中得到了 PFS 获益。对于艾乐替尼和克唑替尼,通过独立审查机构评估得出的 ORR 分别为 91.6 %和78.9 %。瀑布图指示出在艾乐替尼组中存在更多的肿瘤缩小。

J-ALEX 研究:关于 PFS(ITT 人群),艾乐替尼相比克唑替尼的优越性
图:J-ALEX 研究:关于 PFS(ITT 人群),艾乐替尼相比克唑替尼的优越性

艾乐替尼的耐受性良好,并且表现出有利的不良反应(AE)情况。两组中的患者均有报告便秘、鼻咽炎、味觉障碍、恶心、发热、腹泻和呕吐。所有这些 AE 的发生率在使用艾乐替尼时均低于使用克唑替尼时,有时甚至相差很大。对于肝酶升高,情况也是如此。艾乐替尼与克唑替尼相比,3/4 级AE 率减半(26.2 %与 51.9 %),并且AE 导致的停药和剂量中断在实验组中的发生率水平明显低于对照组。总体上,这些结果表明艾乐替尼有潜力成为 ALK 阳性 NSCLC 患者的新一线标准。

Brigantinib 在克唑替尼难治性患者中的作用:ALTA

brigantinib 是一种处于研究阶段的下一代 ALK TKI,其设计目的旨在针对耐药 ALK 突变具有强效而广谱的活性。在 ASCO 大会上介绍的 II 期数据展示了这种药物在使用克唑替尼而病情进展之后的活性。国际性随机化剂 量评价 ALTA 试验评估了 brigantinib在局部晚期或转移性ALK 阳性 NSCLC患者中的作用[4]。患者以随机化方式接受两种剂量的 brigantinib:每天一次,每次 180 mg(n = 110)并在此之前进行 7 天的 90 mg 先导治疗,或者每天一次,每次 90 mg(n= 112)。根据 RECIST 标准,主要终点为 ORR。

ALTA 试验中,采用 brigantinib 在患有可测量脑转移瘤(≥ 10 mm)的患者中获得的颅内反应

180 mg 和90 mg brigantinib 组中的患者分别获得经证实的 54 %和 45 % ORR。大多数人经历了 PR。分别有 4名和 1 名患者发生经证实的 CR。ORR未因化疗史而存在区别。两组中的大多数患者都显示出肿瘤尺寸的减小。分别实现了 86 %和 82 %的疾病控制。中位 PFS 在 180 mg 剂量组中超过 1 年 (12.9 个月),而在 90 mg 剂量组中仅为 9.2 个月。在 1 年时,患者中分别有 54 %和39 %存活且无病情进展。在两组中都尚未达到中位 OS。在 1 年时存活的患者比例分别为 80 %和71 %。

针对脑部病灶的活性

由独立审查委员会评定显示,在两个剂量组中均出现颅内反应。在带有可测量(≥ 10 mm)病灶的患者中,采用 180 mg 和90 mg 的剂量组经证实颅内 ORR 分别为 67 %和 36 %。颅内疾病控制率分别为 83 %和 88 %(表
1)。在基线具有可测量的活跃脑转移(无既往放疗或者放疗后病情进展)的患者分别获得了 73 %和 37 %的颅内ORR。颅内 PFS 在 180 mg 治疗中尚未获得,而在 90 mg 方案中为 15.6 个月。
brigantinib 在两组中都展现出可接受的安全性。最频繁报告的不良反应有恶心、腹泻、头痛、咳嗽和疲劳。3/4 级 AE 发生率低。作者得出结论认为,对于克唑替尼耐药性 ALK 阳性 NSCLC 患者,brigantinib 有潜力成为一种新的治疗选择。疗效和安全性结果支持选择 180-mg 方案开展进一步试验。一项随机化 III 期研究目前正在ALK 抑制剂初治患者中对比 180 mg brigantinib 和克唑替尼的作用。

新型 ALK-和 ROS1-抑制化合物:lorlatinib

lorlatinib 是一种能够渗透到中枢神经系统(CNS)的新型大环 ALK 抑制剂。它已经显示出针对造成 ALK 抑制剂抗药性的多种突变的活性,并且还是一种强效的 ROS1 抑制剂。
Solomon 等人介绍了一项进行中的 I/II 期研究的剂量递增部分,评价了在 54 名晚期 ALK/ROS1 阳性NSCLC 患者中每日一次或每日两次lorlatinib 的作用[5]。这些患者或者是初治患者,或者在曾经接受至少一种ALK/ROS1 TKI 之后遭遇病情进展。任何既往化疗都被允许。必须存在可测量的颅外疾病。允许无症状 CNS 转移(经治疗或未经治疗);72 %的患者有脑转移。使用 MRI 对 lorlatinib 的颅内活性进行了前瞻性评估。
lorlatinib 在ALK 阳性和ROS1 阳性患者中均表现出稳定的临床活性。这一治疗产生 3 例 CR 和 16 例PR,从而导致 46 %的 ORR。曾接受一种 ALK TKI 的患者表现出 57 %的 ORR,而经至少两种 ALK TKI 之后的患者获得42 %的 ORR。大部分人发生目标病灶尺寸缩小。在 20 名患者身上,反应在数据截止时仍在持续。对于全组病例,中位 PFS 为 11.4 个月。在 1 年时,有 41%的患者无病情进展。就ORR 而言,先前仅接受过一种 ALK TKI 的组关于 PFS 比接受过两种或更多种 TKI 治疗的患者表现得更好(PFS为 13.5 个月和9.2 个月)。
lorlatinib 治疗引起了显著的颅内反应。根据前瞻性颅内评估,在 18 名 患有可测量颅内疾病的患者中,发生 5例 CR 和 2 例经证实 PR,相当于 39 %的经证实颅内反应率。4 名ROS1 阳性患者中有 3 人经历肿瘤缩小。在患有软脑膜疾病的患者中也发生了反应。
高胆固醇血症是最常见的治疗相关 AE,但其无症状,并且易于用他汀类药物控制。在每日一次、每次 100 mg 的推荐 II 期剂量下,还观察到其他AE,包括外周水肿、高甘油三脂血症和言语迟缓。此项研究的 II 期部分正在全球 57 个中心持续进行。

克唑替尼在带有 MET 改变的NSCLC 中的作用

在约 3 %到 4 %的非鳞状 NSCLC 患者中发生已知原癌基因 MET 的突变,该突变导致了减少的 MET 退化。MET外显子 14 改变代表一组异质突变。虽然这些突变中有许多会导致 MET 外显子 14 跳跃,但选择点突变或缺失产生相同的生物学效应而不造成外显子跳跃。在 15 %到 20 %的病例中能够鉴别出并发MET 扩增。
克唑替尼最初被开发用作 MET 抑制剂,而目前在开放标签,多中心,I期 PROFILE 1001 研究中,正在晚期MET 外显子 14 改变的 NSCLC 患者中对其进行测试。在 ASCO 大会上介绍的结果表明在这些患者中,克唑替尼具有抗肿瘤活性和总体上可接受的 AE情况,这与先前针对 ALK 阳性或ROS1 重排 NSCLC 患者的报道一致[6]。 21 名患者入选,并以每日两次、每次 250 mg 的起始剂量接受克唑替尼 。病人的肿瘤都不携带并发 ALK 或ROS1 畸变。克唑替尼治疗在 PROFILE 1001 试验中产生了44 %的 ORR。几乎所有患者都获得了肿瘤萎缩。通常在初期就观察到反应,并且大多数患者在研究中都保持反应,其中最长的持续反应达 1 年左右。在数据截止时尚未发生死亡或疾病进展,因此无法计算中位 PFS 和 OS。
主要的治疗相关 AE 为水肿、恶心、腹泻和视力障碍,这些 AE 中的大部分都被评定为 1 级或 2 级。根据试验作者观点,有必要在该患者人群中对克唑替尼做进一步研究。

以 BRAF 突变作为靶标

BRAF V600E 突变发生在1 %到 2 %的肺腺癌患者中。在这些突变之中,有70 %为BRAF V600E 型。表现出BRAF V600E 突变的 NSCLC 具有的组织学特征表明其为侵袭性肿瘤,而患者在接受铂基化疗时展现出不令人满意的结果。
在这一群体中的一种高效靶向治疗措施包括抑制 BRAF 的小分子达拉菲尼(dabrafenib)联合发挥 MEK1和 MEK2 变构抑制剂作用的小分子曲美替尼(trametinib)。这些药物共同给予了对 MAPK 通路的双重抑制。在涉及 78 名 BRAF V600E 突变 IV 期NSCLC 患者的多队列、非随机化、开放标签 II 期 BRF113928 研究中,针对晚期疾病,在之前≥ 1 种铂基疗法失败之后,达拉菲尼单药治疗取得 33 %的 ORR 和 5.5 个月的中位 PFS(队列 A)[7]。在 ASCO 大会上,Planchard等人介绍了他们对该项试验的队列 B的初步分析;这些患者在接受至少一种铂基化疗和不超过三种上一线治疗之后,接受每日两次 150 mg 达拉菲尼和每日一次 2 mg 曲美替尼的联合治疗 [8]。其主要目标为研究员评定的
ORR。
57 名患者的反应可评价,其中所有病人都具有非鳞状组织结构。在该人群中,ORR 为 63 %,疾病控制率为79 %。反应持续的中位周期为9.0 个月 ,并且在经证实的反应中有一半在分析时仍在持续。在中位 PFS 方面,分析得出 9.7 个月。相比于达拉菲尼单药治疗(BRF113928 研究的队列 A),达拉菲尼结合曲美替尼表现出更大的临床活性(表2)。

达拉菲尼结合曲美替尼相比于达拉菲尼单药治疗在 BRAF V600E 突变NSCLC 中具有更大的临床活性
AE 情况可控,并且类似于先前在黑色素瘤患者治疗中获得的观察结果。AE 包括发热、恶心、呕吐、腹泻、乏力、食欲下降、畏寒、外周水肿和皮肤干燥。总体而言,发现达拉菲尼与曲美替尼相结合为BRAF V600E突变 NSCLC 患者提供了一个重要的治疗选择。

 

参考文献

  1. Doebele RC et al., Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2012; 18: 1472-1482
  2. Zou HY et al., PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking crizotinib-resistant ROS1 mutations. PNAS 2015; 112: 3493-3498
  3. Nokihara H et al., Alectinib versus crizotinib in ALK inhibitor naïve ALK-positive non-small cell lung cancer: primary results from the JALEX study. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9008) REFERENCES
  4. Kim D-W et al., Brigatinib in patients with crizotinib- refractory ALK+ non-small cell lung cancer: first report of efficacy and safety from a pivotal randomized phase 2 trial (ALTA). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9007)
  5. Solomon BJ et al., Safety and efficacy of lorlatinib (PF-06463922) from the dose-escalation component of a study in patients with advanced ALK+ or ROS1+ non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9009)
  6. Drilon AE et al., Antitumor activity and safety of crizotinib in patients with advanced MET exon 14-altered non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 108
  7. Planchard D et al., Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-smallcell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Dabrafenib plus trametinib. Lancet Oncol 2016; 17(5): 642-650
  8. Planchard D et al., An open-label phase 2 trial of dabrafenib in combination with trametinib in patients with previously treated BRAF V600E– mutant advanced non-small cell lung cancer (BRF113928). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 107)

Author: Judith Moser, Lecture Board: M. Hochmair
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