„La importancia de los fármacos dirigidos contra dianas moleculares de primera y segunda línea es evidente“

©private Nir Peled MD, PhD, FCCP, Head of the Thoracic Cancer Unit, Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Petah Tikva, Israel
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Nir Peled MD, PhD, FCCP, Head of the Thoracic Cancer Unit, Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Petah Tikva, Israel

¿Qué parámetros han de tenerse en cuenta a la hora de elegir ITK de EGFR en un paciente con cáncer de pulmón con una mutación activadora en EGFR?

Cuando se diagnostican mutaciones en EGFR en el contexto de primera línea, tenemos el lujo de contar con tres opciones en el momento actual. Sin embargo, es importante distinguir entre los diferentes tipos. Las mutaciones en EGFR aparecen habitualmente en los exones 18 a 21. La mayoría de las mutaciones activadoras responderán a todos los inhibidores de tirosina kinasa (ITK) de EGFR; sin embargo, las localizaciones infrecuentes, por ejemplo, en el exón 18, tienden a responder más firmemente a afatinib que a los otros ITK de primera línea, gefitinib y erlotinib. Las anomalías en el exón 20 se asocian normalmente a falta de respuesta a los fármacos actuales. La disponibilidad de opciones terapéuticas para los pacientes con mutaciones en el exón 20 representa una auténtica necesidad insatisfecha porque no responden bien a las nuevas inmunoterapias, lo que supone que únicamente pueden recibir quimioterapia. Estos pacientes suponen entre el 4 % y 9 % de la población con EGFR positivo, lo que representa en torno al 17 % de los casos de cáncer de pulmón, por lo que constituye una proporción considerable de pacientes.
Dado que los ITK de EGFR depararon resultados de SLP comparables en los grandes estudios, la toxicidad es un criterio de selección. Gefitinib, erlotinib y afatinib tienen perfiles de toxicidad semejantes, aunque, según nuestra experiencia diaria, la diarrea suele ser más frecuente con afatinib, así como las alteraciones ungueales, lo que puede suponer una carga importante para muchos pacientes. Es posible controlar la diarrea y las erupciones cutáneas, pero los problemas ungueales y la paroniquia son más difíciles de controlar; de hecho, a menudo obligan a reducir las dosis de afatinib. Los pacientes pueden cambiar a otro ITK cuando requieren una mayor tolerabilidad. Sin embargo, el estudio LUX-Lung 7, que fue una comparación directa de afatinib y gefitinib, reveló una reducción del 27 % del riesgo de progresión o muerte con afatinib respecto a gefitinib [1]. Otro aspecto es que un análisis combinado de estudios puso de manifiesto que los pacientes con anomalías en el exón 19 obtienen un beneficio en SG del tratamiento con afatinib con respecto a la quimioterapia [2], mientras que en los ensayos realizados con los otros ITK de EGFR no pudo demostrarse una mejoría en SG comparados con la quimioterapia en el contexto de primera línea. Esto también podría ser algo a tener en cuenta.
En nuestra práctica cotidiana, tomamos en consideración el tipo de mutación y el aspecto físico del paciente. En caso de que la paciente sea una mujer de edad avanzada con un peso corporal de 50 kg, afatinib no sería mi primera elección, mientras que una persona joven o de edad madura con mutación en el exón 19 u otras mutaciones sí podría beneficiarse de este tratamiento. Algunos de nuestros pacientes también presentan anomalías en HER2 , como amplificaciones o mutaciones, además de mutaciones activadoras en EGFR. Estos pacientes pueden experimentar ventajas debido al doble bloqueo de HER2 y EGFR que confiere afatinib. Además, afatinib cubre mutaciones infrecuentes, especialmente las que afectan al exón 18. Otra consideración son las metástasis cerebrales. Afatinib produce una tasa de respuestas favorables del 30 % aproximadamente en lo que respecta a las lesiones cerebrales. Yo contemplaría el uso de afatinib en pacientes con metástasis cerebrales en lugar de otros ITK de EGFR. Los otros ITK también producen respuestas cerebrales, aunque no tan buenas como afatinib.

¿Qué ocurre con el contexto de segunda línea?

La mutación de resistencia más frecuente es la T790M, que aparece en el 60 % a 66 % de los pacientes tratados con ITK de EGFR. Hasta la fecha, tan solo osimertinib ha sido autorizado en esta población de pacientes. Este fármaco es muy bien tolerado, con menos acontecimientos adversos que fármacos anteriores. La tasa de respuesta fue del 66 % en pacientes con T790M positiva [3] y también se han descrito respuestas cerebrales en una serie pequeña [4]. La SLP es de 10 meses aproximadamente, de modo que se duplican los resultados del tratamiento de primera línea. Hay en curso estudios sobre otros fármacos. Lo que resulta más interesante, he observado que unos pocos ciclos de quimioterapia restablecen en ocasiones la sensibilidad al tratamiento previo con ITK de EGFR de los pacientes que han presentado progresión con tratamiento anti-EGFR. Evidentemente, los clones resistentes son erradicados por la quimioterapia y, en consecuencia, se torna posible la repetición del tratamiento. Naturalmente, no se trata de una estrategia aprobada. La Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón ha publicado recientemente unas recomendaciones sobre la optimización del tratamiento del CPNM con mutaciones en EGFR positivas [5].

¿Cuáles son las recomendaciones actuales sobre el tratamiento de las metástasis cerebrales?

Las metástasis cerebrales representan un problema importante. Muchos de los pacientes con cáncer de pulmón presentan lesiones cerebrales, especialmente aquellos con anomalías en EGFR y ALK , y muchos de ellos fallecen de diseminación leptomeníngea y afectación cerebral. En la actualidad, estamos tratando de evitar la radioterapia panencefálica debido a los efectos adversos a largo plazo de este tratamiento. Cuando existen hasta 10 o 12 lesiones aisladas, practicamos radiocirugía estereotáctica. Hasta hace dos años, el límite superior solía ser de tres lesiones únicamente. Cuando los estudios de imagen revelan más lesiones y, estas son asintomáticas, es posible que empecemos un tratamiento con ITK de EGFR o ALK, además de monitorización del paciente. Cuando las metástasis son sintomáticas, aplicamos radioterapia en las lesiones aisladas que causan los síntomas. La radioterapia panencefálica se contempla solamente cuando el paciente no responde al tratamiento con ITK y se produce progresión.
En caso de observar respuestas de las lesiones extracraneales y, al mismo tiempo, progresión cerebral, ello significa que el fármaco no atraviesa suficientemente bien la barrera hematoencefálica. En esta situación, la administración de bevacizumab constituye una opción, al igual que la radioterapia cerebral. En un interesante estudio fase II se obtuvo una mediana de SLP de 16 meses con bevacizumab más erlotinib de primera línea en pacientes con CPNM avanzado con mutación en EGFR positiva [6]. Otro ensayo fase II en el contexto de primera línea reveló una mediana de SLP de 14,4 meses con la combinación de bevacizumab y gefitinib [7]. Estos resultados superaron a los obtenidos con cualquiera de los ITK de EGFR en monoterapia. Por ahora, esta estrategia se basa exclusivamente en datos fase II, aunque espero que sea autorizada pronto por la FDA. Representa una opción muy interesante para muchos pacientes.

¿Cuál es la utilidad actual de la rebiopsia?

La rebiopsia es un tema de interés, ya que a los pacientes no les gusta que les pinchen; este procedimiento es doloroso e invasivo. En muchas ocasiones, la enfermedad progresa de manera heterogénea, motivo por el que las biopsias en un solo foco no reflejan suficientemente bien la progresión. La biopsia líquida, por otro lado, ofrece ventajas en la detección de mutaciones de resistencia. La sensibilidad de la tecnología aún no es del 100 %, aunque se están haciendo mejoras a diario. Cuando no hay tejido disponible, la biopsia líquida constituye una opción muy buena, también en el contexto inicial, especialmente en el caso de mutaciones en EGFR positivas. La biopsia líquida depara buenos resultados en relación con las mutaciones principales; es menos exacta para identificar amplificación y translocaciones. Personalmente, mi experiencia con la biopsia líquida es muy buena. En nuestro centro de Israel, la utilizamos como evaluación sistemática en los pacientes que han mostrado progresión tras el tratamiento de primera línea con ITK de EGFR. Incluso diría que no debe quedar restringida a la segunda línea, sino que también puede utilizarse en la primera línea. Normalmente, solo repetimos la biopsia cuando se han obtenido dos resultados negativos de biopsia líquida. La biopsia se practicaría con arreglo a los resultados de PET a fin de aislar el foco más resistente.

¿Qué avances destacables se han hecho recientemente en el campo del diagnóstico molecular?

Los pacientes con cáncer de pulmón son los que más se benefician de los considerables avances que se han hecho en el campo de la determinación de perfiles moleculares. Debido al incremento de la sensibilidad y a los conocimientos acumulados a lo largo de los años, hoy día ya pueden ofrecerse ITK a casi el 30 % de estos pacientes. La secuenciación de última generación aumenta el número de pacientes que son diagnosticados de mutaciones en EGFR positivas. La reacción en cadena de la polimerasa pasa por alto muchos de los casos positivos. Además de anomalías en EGFR, ALK y ROS-1, pueden diagnosticarse amplificaciones y mutaciones en cMET (como saltos en el exón 14), que son tan frecuentes como el reordenamiento de ALK, en aproximadamente el 4 % a 5 % de la población con adenocarcinoma. Es posible detectar translocaciones de RET y positividad de HER2. La mutación en BRAF no solo es frecuente en el melanoma, sino también en el cáncer de pulmón. En cuanto al análisis de ALK, solíamos realizar un análisis basado en FISH, pero ahora estamos optando por la inmunotinción, que es mucho más sensible, por muchas razones. La secuenciación de última generación nos permite diagnosticar a más pacientes con una estrategia treat-to-target (tratamiento hasta el objetivo), por lo que podemos atender a la comunidad de mejor manera. La importancia del tratamiento con fármacos dirigidos de primera y segunda línea es evidente, dado que en muchos estudios ya se ha comprobado que no solo mejora la calidad de vida, sino también las tasas de respuesta y la supervivencia global. Hacemos todo lo posible por determinar debidamente el perfil del tumor antes de tomar una decisión sobre la quimioterapia.
Una tecnología que espero que se aplique en muchos países en el próximo o los dos próximos años es la PCR digital en nanogotas. Se realiza mediante sistemas automáticos, precisa una cantidad mucho menor de tejido que los otros métodos y es muy sensible y específica, además de tener un coste bajo. Por el momento, la biopsia líquida se utiliza únicamente en el momento de progresión. En el futuro, es posible que practiquemos biopsias líquidas repetidas durante la monitorización y que cambiemos de tratamiento en cuanto surjan clones diferentes, aunque esta estrategia aún sigue siendo objeto de investigación.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial : Lancet Volume 17, No. 5, p577–589, May 2016
  2. Yang JC et al., Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR-mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-151
  3. Yang J et al., Osimertinib (AZD9291) in pretreated pts with T790M-positive advanced NSCLC: updated phase 1 (P1) and pooled phase 2 (P2) results. J Thorac Oncol 2016; 11(4 Suppl): S152-3
  4. Ricciuti B et al., Osimertinib (AZD9291) and CNS response in two radiotherapy-naïve patients with EGFR-mutant and T790M-positive advanced non-small cell lung cancer. Clin Drug Investig 2016 May 13 [Epub ahead of print]
  5. Tan DS et al., The International Association for the Study of Lung Cancer consensus statement on optimizing management of EGFR mutation positive non-small cell lung cancer: status in 2016. J Thorac Oncol 2016; 11(7): 946-963
  6. Seto T et al., Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomized, multicenter, phase II study. Lancet Oncol 2014; 15(11): 1236-1244
  7. Ichihara E et al., Phase II trial of gefitinib in combination with bevacizumab as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with activating EGFR gene mutations: the Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1001. J Thorac Oncol 2015; 10(3): 486-491

 

Author: Judith Moser, Nir Peled MD, PhD, FCCP, Head of the Thoracic Cancer Unit, Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Petah Tikva, Israel