Las nuevas estrategias están ofreciendo esperanza a los pacientes con CPM

Durante los últimos 30 a 40 años solo se han hecho avances poco importantes en el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico (CPM), que representa del 10 % a 15 % de los casos de cáncer de pulmón. El CPM es radiosensible, pero aproximadamente el 70 % de los pacientes presenta enfermedad extendida que no puede incluirse en un único campo de radioterapia. La mayoría de los pacientes responde a la quimioterapia de primera línea. Sin embargo, estas respuestas casi siempre son transitorias y los resultados obtenidos con los tratamientos de segunda línea son, por lo general, pobres. En caso de enfermedad extensa, la mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico no suele superar los 10 meses.
El paradigma terapéutico actual para el CPM en estadio extenso es la poliquimioterapia de primera línea (platino-etopósido), seguida de quimioterapia con topotecan, irinotecan, paclitaxel, docetaxel y varias opciones farmacológicas más en el contexto recidivado/progresivo. Todos estos fármacos producen respuestas exiguas. Hasta la fecha, topotecan es el único fármaco autorizado por la FDA para la enfermedad recidivada. Como alternativa, los pacientes participan en ensayos clínicos o reciben únicamente tratamiento de soporte. Aún no se han definido tratamientos basados en biomarcadores para esta población de pacientes.
Existe una necesidad insatisfecha de desarrollar nuevas opciones terapéuticas activas, especialmente en la enfermedad recidivada. Entretanto, sin embargo, el mejor conocimiento de la biología del CPM ha permitido identificar dianas susceptibles de actuación farmacológica; por primera vez en decenios, el uso de fármacos apropiados podría empezar a modificar la evolución de la enfermedad.

Estudio CheckMate 032

Desde el punto de vista de la inmunoterapia, el CPM es un tumor ‘frío’, ya que el número de linfocitos T infiltrantes de tumores es bajo. Esto limita básicamente la eficacia de los anticuerpos contra PD-1, como nivolumab, aunque puede superarse mediante el uso de una estrategia combinada. El anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab aumenta el número de linfocitos T reactivos de tumores, lo que potencia la actividad de nivolumab.
En el estudio de tres brazos CheckMate 032 participaron 216 pacientes con CPM y progresión de la enfermedad tras al menos una línea previa de tratamiento, incluido un régimen basado en platino de primera línea [1]. No se hizo selección de pacientes en función de la expresión de PD-L1. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir nivolumab 3 mg/kg por vía intravenosa (IV) cada dos semanas en monoterapia (n = 98), nivolumab 1 mg/kg más ipilimumab 3 mg/kg IV cada tres semanas durante 4 ciclos (n = 61) o nivolumab 3 mg/kg más ipilimumab 1 mg/kg IV cada tres semanas durante 4 ciclos (n = 54). Posteriormente, se administró nivolumab en monoterapia, 3 mg/kg cada dos semanas, como tratamiento de mantenimiento.

Mejores resultados con nivolumab más ipilimumab

El tratamiento con nivolumab más ipilimumab mostró mayor eficacia que nivolumab en monoterapia. La TRO fue del 10 % con nivolumab en monoterapia y dos veces más alta con nivolumab-1 más ipilimumab-3 (23 %) y nivolumab-3 más ipilimumab-1 (19 %). En lo que respecta a los pacientes con CPNM, las respuestas fueron rápidas y duraderas y se produjeron incluso en pacientes con enfermedad voluminosa. No dependieron de la sensibilidad a platino ni de la expresión de PD-L1. En cuanto a la SG, la combinación nivolumab-1/ipilimumab-3 pareció tener los efectos más potentes, con una mediana de SG de 7,7 meses (frente a 6,0 meses con nivolumab-3/ipilimumab-1 y 4,4 meses con nivolumab en monoterapia; Figura 1). Aunque se requiere un período de seguimiento más prolongado, el análisis ya indica que un determinado porcentaje de pacientes parece experimentar supervivencia a largo plazo, que es un efecto conocido de los fármacos inmunoterápicos.

Superioridad de nivolumab-1/ipilimumab-3 en cuanto a supervivencia global en pacientes con CPM recurrente, comparado con nivolumab-3/ipilimumab-1 y nivolumab en monoterapia
Figura 1: Superioridad de nivolumab-1/ipilimumab-3 en cuanto a supervivencia global en pacientes con CPM recurrente, comparado con nivolumab-3/ipilimumab-1 y nivolumab en monoterapia

Los perfiles de seguridad en este caso fueron similares a los observados con nivolumab e ipilimumab en otras enfermedades. Se observaron mayores tasas de AA con el tratamiento combinado; también se produjeron tres muertes relacionadas con el tratamiento (neumonitis, miastenia grave, empeoramiento de insuficiencia renal). Los AA relacionados con la inmunidad se trataron de acuerdo con las normas de seguridad establecidas. Sin embargo, tan solo en el 10 % de los pacientes se procedió a la discontinuación del tratamiento por toxicidad.
Para los estudios fase III se seleccionó nivolumab 1 mg/kg más ipilimumab 3 mg/kg. Se espera que tres estudios confirmen y amplíen estos datos. Aparte del estudio de ampliación CheckMate 032, actualmente en curso, en el CheckMate 331 se comparará nivolumab con quimioterapia en pacientes con CPM recidivado y en el CheckMate 451 se evaluará nivolumab en monoterapia comparado con nivolumab más ipilimumab y con placebo como tratamiento de consolidación/mantenimiento tras un tratamiento de primera línea basado en platino en pacientes con enfermedad extendida.

Rova-T: la primera estrategia dirigida por biomarcadores en el CPM

DLL3 (proteína afín a delta-3) se ha definido como una nueva diana en tumores neuroendocrinos. Se trata de un ligando de Notch inhibidor atípico, que es inducido por el factor de transcripción neuroendocrino clave, ASCL1. En el CPM hay una importante regulación al alza y sobrexpresión de DLL3; existe expresión en la superficie celular de las células pluripotenciales cancerosas y las células tumorales (pero no en tejido adulto normal), lo que lo hace susceptible a una estrategia de conjugado anticuerpo-fármaco (CAF). DLL3 no es un marcador pronóstico y no predice la respuesta a la quimioterapia citotóxica.
Rovalpituzumab tesirina (Rova-T™, SC16LD6.5) se diseñó como un CAF dirigido contra DLL3. En esta molécula, se une un anticuerpo monoclonal anti-DLL3 a la toxina dimérica pirrolobenzodiazepina (PBD), que provoca roturas de las cadenas de ADN y es muy citotóxica de forma independiente del ciclo celular. Debido a la unión selectiva del anticuerpo, la toxina se libera exclusivamente en el interior de las células cancerosas.
En el ensayo fase I de escalada de dosis SCRX16-001, el primero en seres humanos, participaron 74 pacientes con CPM [2]. Dos cohortes de ampliación recibieron 0,2 mg/kg cada tres semanas o 0,3 mg/kg cada seis semanas. Finalmente, en este ensayo se definió 0,3 mg/kg dos veces cada seis semanas como dosis recomendada para la fase II. La expresión de DLL3 se evaluó mediante inmunohistoquímica y se clasificó como baja (≥ 1 % de las células tumorales, 88 % de los pacientes) o alta (≥ 50 % de las células tumorales, 67 % de los pacientes).

Beneficio con independencia del número de líneas previas de tratamiento

En el estudio SCRX16-001 se constató una actividad clínica considerable de Rova-T, siendo la expresión de DLL3 predictiva de la respuesta. La tasa de respuestas confirmadas según los criterios RECIST, con arreglo a la evaluación del investigador, fue del 18 % en la población íntegra y del 39 % en el grupo seleccionado por biomarcadores; este último estuvo formado por pacientes con una expresión de DLL3 ≥ 50 %. La tasa de beneficios clínicos fue del 68 % y 89 %, respectivamente. En un subgrupo de pacientes se realizó una revisión centralizada que confirmó las respuestas evaluadas por el investigador. El análisis reveló un beneficio sustancial con independencia del número de líneas previas de tratamiento, con tasas de respuesta comparables en los contextos de segunda y tercera línea (Figura 2). Según el gráfico en cascada, todas las respuestas se produjeron en el grupo con expresión alta de DLL3. La población con expresión alta de DLL3 presentó una mediana de SG de 5,8 meses y una supervivencia al cabo de un año del 32 %. En general, el perfil de seguridad fue controlable. Entre los AA grado 3 o superior, se produjo trombocitopenia en el 12 % de los pacientes, derrames serosos en el 11 % y reacciones cutáneas en el 8 %,
Las comparaciones históricas ponen de manifiesto que los resultados de segunda y tercera línea obtenidos con Rova-T son superiores a los del estándar de tratamiento. Sin embargo, el número de pacientes incluidos en el estudio SCRX16-001 es pequeño; por ahora, estos datos solo sirven para generar hipótesis, pero resultan prometedores y justifican seguir con el desarrollo clínico. En el estudio fase II de un solo grupo TRINITY, actualmente en curso, se están reclutando pacientes en el contexto de tercera línea, y será el ensayo confirmatorio del SCRX16-001. Hay otros estudios, como un ensayo en cesta de primera línea para investigar la actividad de Rova-T en otros tipos de tumores que expresan DLL3, en fases de planificación.

Respuestas confirmadas comparables con Rova-T en el contexto de segunda y tercera línea del CPM recurrente/refractario
Figura 2: Respuestas confirmadas comparables con Rova-T en el contexto de segunda y tercera línea del CPM recurrente/refractario

Inhibición de la PARP además de quimioterapia

En un estudio fase II, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego se evaluó veliparib, un inhibidor de la PARP-1/2 por vía oral, a dosis de 40 mg dos veces al día durante siete días además de temozolomida, en pacientes con CPM sensible y refractario recidivado tras el fracaso de uno o dos regímenes previos [3]. La enfermedad sensible se definió como recidiva en los 60 días siguientes a la finalización de la quimioterapia basada en platino de primera línea, mientras que los pacientes refractarios no habían mostrado respuesta al tratamiento basado en platino inicial o habían presentado progresión en los 60 días siguientes a la finalización del tratamiento; además, en esta definición se incluyó a todo paciente con necesidad de tratamiento de tercera línea. Cincuenta y cinco pacientes recibieron veliparib además de temozolomida y 40, placebo y temozolomida. Se eligió veliparib porque el CPM se ha caracterizado por una expresión aberrante de genes y proteínas implicados en la reparación de lesiones del ADN. Por consiguiente, las vías de reparación del ADN representan una diana atractiva en el CPM.
La SLP y SG no difirieron significativamente entre los brazos de veliparib y placebo, pero se constató una diferencia significativa en cuanto a TRO (39 % frente al 14 %; p = 0,016). Se evaluó la expresión de proteínas implicadas en la reparación del ADN, como PARP-1, SLFN11 y mgMT, y se correlacionó con el pronóstico. En este caso, se observó una tendencia a una mejoría en SG con una expresión alta de SLFN11 en el brazo de veliparib. El análisis de otros biomarcadores se encuentra en curso. Además, estos hallazgos indican que un mayor número de células tumorales circulantes en el momento basal y después del ciclo 1 se asocia a una menor supervivencia. La mejoría en TRO observada en este estudio respalda los resultados de otros ensayos de inhibidores de la PARP1 y temozolomida en el CPM.

Antiangiogénesis con bevacizumab y pazopanib

Dado que la angiogénesis es abundante en el CPM y se asocia a pronóstico desfavorable, otra estrategia prometedora consiste en la inhibición de VEGF con el anticuerpo anti-VEGF bevacizumab. En un estudio fase III multicéntrico, la adición de bevacizumab a platino y etopósido en el tratamiento de primera línea del CPM en estadio extenso produjo una mejoría significativa en SLP, comparado con el régimen de control, que constó de cisplatino y etopósido solamente (SLP al cabo de un año, 18,4 % frente al 11,5 %; HR, 0,72) [4]. Aproximadamente 100 pacientes recibieron tratamiento en cada grupo. En cuanto a la SG, que se definió como el objetivo principal, el análisis demostró una ventaja no significativa del tratamiento basado en bevacizumab (SG al cabo de un año, 36,7 % frente al 24,9 %; HR, 0,78). Las tasas de respuestas no difirieron significativamente entre los dos grupos. Un análisis cronodependiente reveló un efecto significativo del tratamiento de mantenimiento sobre la SG (HR, 0,60). El perfil de toxicidad fue aceptable. Según indicaron los autores, se encuentra justificada una mayor investigación en el campo de los tratamientos antiangiogénicos del CPM.
Pazopanib, un inhibidor de varias cinasas que se dirige contra VEGFR, PDGFR, FGFR y c-KIT, también produce efectos antiangiogénicos. El Hellenic Oncology Research Group llevó a cabo un ensayo fase II, no aleatorizado y abierto de pazopanib en monoterapia a dosis de 800 mg/día como tratamiento de segunda línea en pacientes con CPM quimiorresistente/quimiorrefractario y quimiosensible [5]. Los pacientes con recidiva sensible fueron incluidos en la cohorte A (n = 39) y aquellos con enfermedad resistente o refractaria, en la cohorte B (n = 19). El objetivo principal fue la tasa libre de progresión (TLP) en la semana 8.
En este ensayo se cumplió el objetivo principal en la cohorte A; en este caso, la TLP fue del 59 %, El reclutamiento de pacientes en la cohorte B se interrumpió de forma prematura por falta de eficacia en el análisis interino (TLP, 26,3 %). En la cohorte A, las medianas de SLP y SG fueron de 3,7 y 8,0 meses, respectivamente. Al cabo de un año, el 26,5 % de estos pacientes seguían vivos. Pazopanib fue bien tolerado.
Este estudio fue el primero en el que se constató una eficacia sustancial y clínicamente relevante de un inhibidor de tirosina kinasa antiangiogénico como tratamiento de rescate en pacientes con CPM. Los autores llegaron a la conclusión de que pazopanib debe evaluarse en monoterapia o en combinación con otros fármacos.

CONVERT: quimiorradioterapia en caso de enfermedad limitada

Aproximadamente un tercio de los pacientes con CPM debuta con enfermedad en estadio limitado. En aquellos con buen estado funcional, el estándar de tratamiento consiste en quimiorradioterapia simultánea (QRTS). Los mejores resultados se han obtenido con QRTS dos veces al día; sin embargo, tan solo en una quinta parte de los pacientes se utiliza realmente tratamiento dos veces al día de forma sistemática, debido a toxicidad y problemas logísticos. Ha habido falta de consenso sobre los regímenes estándar de radioterapia en el CPM en estadio limitado, lo que condujo a la realización del ensayo fase III internacional CONVERT [6].
En este estudio se aleatorizó a los pacientes a recibir 45 Gy en 30 fracciones dos veces al día durante tres semanas (n = 274) o 66 Gy en 33 fracciones una vez al día durante 6,5 semanas (n = 273). La quimioterapia consistió en 4 a 6 ciclos de cisplatino y etopósido. La radioterapia se inició el día 22 del ciclo 1. La SG se definió como el objetivo principal del estudio CONVERT.
Aunque la administración de radioterapia fue mayor en el brazo tratado dos veces al día, la SG fue equiparable en ambos brazos, con tasas de supervivencia a los dos años del 56 % y 51 % en los brazos tratados una y dos veces al día, respectivamente (HR, 1,17; p = 0,15; Tabla). La radioterapia una vez al día no produjo una toxicidad peor que la radioterapia dos veces al día. La toxicidad fue equiparable, excepto por tasas significativamente mayores de neutropenia grado 3/4 con el tratamiento dos veces al día. Se produjo esofagitis aguda grado 3/4 en el 19 % de los pacientes de ambos brazos y, en general, la neumonitis por radiación aguda grado 3/4 fue rara (2,5 % y 2,2 % con los tratamientos dos y una veces al día, respectivamente). En conjunto, se observó toxicidad relacionada con la radiación con menor frecuencia de lo esperado, lo que probablemente se deba al uso de técnicas modernas de radioterapia. Los resultados del estudio CONVERT respaldan el uso de cualquiera de estos regímenes como estándar de tratamiento en los pacientes con CPM en estadio limitado con buen estado funcional.

TablA Quimiorradioterapia una o dos veces al día en la enfermedad limitada: tasas de supervivencia al cabo de 1, 2 y 3 años

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Antonia SJ et al., CheckMate 032: nivolumab alone or in combination with ipilimumab for the treatment of recurrent small cell lung cancer. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 100)
  2. Rudin CM et al., Safety and efficacy of single agent rovalpituzumab tesirine (SC16LD6.5), a deltalike protein 3 (DLL3)-targeted antibody-drug conjugate (ADC) in recurrent or refractory small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA8505)
  3. Pietanza MC et al., A multi-center, randomized, double-blind phase II study comparing temozolomide plus veliparib, a PARP-inhibitor, or placebo as 2nd or 3rd-line therapy for patients with relapsed small cell lung cancers. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 8512)
  4. Tiseo M et al., Italian multicentre phase III randomised study of cisplatin-etoposide with or without bevacizumab as first-line treatment in extensive small cell lung cancer (SCLC): GOIRC-AIFA FARM- 6PMF JM trial. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 8513)
  5. Kotsakis A et al., Salvage treatment of relapsed/ refractory small cell lung cancer with pazopanib: a Hellenic Oncology Research Group’s (HORG) phase II study. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 8561)
  6. Faivre-Finn C et al., Concurrent ONce-daily Versus twice-daily RadioTherapy: a 2-arm randomised controlled trial of concurrent chemo-radiotherapy comparing twice-daily and once-daily radiotherapy schedules in patients with limited-stage small cell lung cancer and good performance status. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 8504)

 

Author: Judith Moser, Lecture Board: M. Hochmair