PD-(L)1 单独和联合抑制:近期对免疫疗法的见解

一线,单药派姆单抗:KEYNOTE-042

转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者与化疗相比,使用抗-PD-1 单克隆抗体派姆单抗的单药疗法显著改善了临床疗效指标 [1,2]。除了无进展生存期 (PFS) 获益外,KEYNOTE-024 显示总生存 (OS) 有所提高;此外,接受派姆单抗治疗的患者比接受化疗的患者具有更好的安全性[2]。
由于对转移性 NSCLC 的更有效和可耐受的一线治疗方案未满足部分需求,KEYNOTE-042 研究了派姆单抗在表达 PD-L1 的任何组织学的先前未治疗、局部晚期或转移性肺肿瘤患者中的作用(肿瘤比例评分[TPS]≥1%),但未发现致敏 EGFRALK 改变[3]。患者每 3 周接受派姆单抗 200mg (Q3W),最长 35 个周期,或者接受两种铂类化疗方案中的一种,最长 6 个周期:卡铂 AUC 5 或 6 Q3W 外加紫杉醇 mg/m2 Q3W 或 卡铂 AUC 5 或 6 Q3W 外加培美曲塞 500 mg/m2 Q3W。无协议定义交叉。
每组包含 637 名患者,其中近 40% 有鳞状组织。在近 50% 的病例中,PD-L1 TPS ≥50%,且大约三分之一的 TPS 为 1 % 至
19 %。20 % 至 49 % 的 PD-L1 表达在每组中约为 17%。PD-L1 TPS 亚组中 ≥ 50 %,≥ 20 %,且 ≥ 1 % 的 OS 构成主要疗效指标。

 

与 PD-L1 表达相关的益处

KEYNOTE-042 是第一项具有 OS 主要疗效指标的研究,证明在上述人群中,派姆单抗优于铂类化疗。在所有预定义的 TPS 组中,派姆单抗显著提高了存活率。对于转移性 NSCLC 的先前试验,该分析在更高水平的 PD-L1 表达中产生更多与派姆单抗有关的益处。当 PD-L1 TPS ≥ 50 %、
≥ 20 %, 和 ≥ 1 时,OS 的 HR 为 0.69、0.77 和 0.81。在 TPS≥50% 的小组中,分别使用派姆单抗和化疗 (p = 0.0003;图 1) 的中位 OS 为 20.0 个月对比 12.2 个月。在 24 个月时,分别有 44.7 % 对比 30.1 % 的患者存活率。对于 PFS,差异不符合协议指定的显著性边界。随着研究的继续,将根据其他后续行动重新评估这一结果。
派姆单抗组和化疗组之间的反应率没有显著差异(TPS≥50%,
39.5% 对比 32.0%;TPS 1% 至
49%,16.6% 对比 21.7%),尽管反应持续时间 (DOR) 在派姆单抗治疗组中更长(20.2 个月对比
8.3 个月)。对于所有 PD-L1 表达水平都是如此。
尽管治疗暴露时间较长,但免疫治疗的治疗相关不良事件(AE)发生率低于化疗。出色的安全特性表明,派姆单抗是任何 PD-L1 阳性水平的合适治疗选择。总之,这些数据证实并可能扩展派姆单抗单一疗法作为有 PD-L1 表达肿瘤的患者的标准一线治疗的作用。

图 1:在 KEYNOTE-042 的 TPS ≥ 50 % 的同期群中,使用派姆单抗对比化疗获得的总生存
图 1:在 KEYNOTE-042 的 TPS ≥ 50 % 的同期群中,使用派姆单抗对比化疗获得的总生存

 

派姆单抗在鳞状肿瘤中的作用评估

由于派姆单抗在非鳞状 NSCLC 中比单独化疗更显著地改善
OS[4],因此在鳞状肿瘤中进行评估是合乎逻辑的下一步。
KEYNOTE-407 试验测试了派姆单抗 200mg Q3W 加卡铂 AUC 6 Q3W 和紫杉醇 200 mg/m2 Q3W 或 4 个周期的白蛋白结合紫杉醇 100 mg/m2 Q1W,对比安慰剂联合相同的化疗方案治疗 IV 期鳞状组织 NSCLC 初治患者。完成该治疗后,持续给药派姆单抗或安慰剂长达 31 个周期。分别接受派姆单抗加化疗或安慰剂加化疗的 278 名和 281 名患者的数据被纳入第二次中期分析,这是对 PFS 和 OS 的首次分析[5]。在两组中,约 35% 的患者的 PD-L1 TPS < 1 %,而在 37% 的患者中,TPS 为 1% 至 49%。在每个治疗组中,仅 26% 的病例有较高的 PD-L1 表达 (≥ 50 %)。
联合派姆单抗比化疗更为显著地改善 OS(15.9 个月对比 11.3 个月;HR,0.64;p = 0.0008)。无论 PD-L1 表达如何,都能够带来生存获益,并且所有 TPS 类别的 HR 均相似(约为 60 %)。接受检查点抑制剂治疗的患者在 PFS 方面的表现始终更好(ITT 群体中 6.4 个月对比 4.8 个月;HR,
0.56;p < 0.0001),客观反应率(ORR;57.9% 对比 38.4%)和 DOR (7.7 个月对比 4.8 个月)。对于 PFS,受益程度与 PD-L1 表达相关,TPS ≥ 50 % 的患者最高减少 63% 的风险。
尽管免疫相关的 AE 在试验组中更频繁地发生,但两个治疗组中 AE 的发生率和严重程度相似,这种情况也适用于治疗中断。免疫介导的 AE 的频率和严重程度与派姆单抗单一疗法的已知特征相匹配。作者得出结论,这些数据表明,派姆单抗加卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇应成为转移性鳞状 NSCLC 一线治疗的新标准,与 PD-L1 表达无关。

 

阿特朱单抗治疗鳞状 NSCLC:IMpower 131

与 KEYNOTE-407 类似,IMpower 131 试验评估了在 4 或 6 个周期内使用 PD-L1 抑制剂阿特朱单抗加化疗对比单独化疗,对鳞状 IV 级 NSCLC 和任何 PD-L1 状态的化疗初治患者的效果。A 组接受了阿特朱单抗和卡铂加紫杉醇,而 B 组除了使用阿特朱单抗外,还使用了不同的化疗方案(卡铂加白蛋白结合型紫杉醇)。随机分配到 C 组(即对照组)的患者使用卡铂加白蛋白结合型紫杉醇进行治疗。试验组的维持治疗由阿特朱单抗组成,而 C 组则获得最佳支持治疗。每组包含约 340 名患者。在 ASCO 大会上介绍的结果仅为 B 组和 C 组的对比[6]。
经研究人员评估的 ITT 群体的 PFS 支持基于阿特朱单抗的组合(6.3 个月对比 5.6 个月;HR,
0.71;p = 0.0001)。在 12 个月时,试验组的 PFS 率是对照组的 2 倍(24.7% 对比 12.0%)。联合阿特朱单抗后,所有预先确定的亚组都表现更好。这包括 PD-L1 表达同期群,即使 PFS 益处在具有更高表达的同期群中得到了强化 (图 2)。同样,B 组中的反应更明显,尤其在表达 PD-L1 的组中达到最高程度(ORR,60% 对比 33%)。所有 PD-L1 亚组的 DOR 均较长,并且最大差异在 PD-L1 高组产生(18.7 个月对比 5.3 个月)。该同期群中接受阿特朱单抗治疗的多数患者在评估时持续有反应。
第一次中期 OS 分析显示两组之间没有差异(B 组和 C 组分别为 14.0 个月和 13.9 个月)。当根据 PD-L1 表达状态进行分析时,对于高表达患者,基于阿特朱单抗的治疗存在 OS 优势,而低表达的患者在仅接受化疗的方案中表现更好。目前正在调查可能的原因。无 PD-L1 表达的患者在两种治疗之间没有差异。安全性分析表明,阿特朱单抗加化疗具有可控的安全性。未发现新的安全信号。将继续跟踪 OS,预计 2018 年后期进行下一次中期分析。

图 2:IMpower131:经研究人员评估的预定义 PD-L1 表达亚组的无进展生存数
图 2:IMpower131:经研究人员评估的预定义 PD-L1 表达亚组的无进展生存数

 

VEGF 抑制加抗 PD-L1
活性

假设免疫检查点抑制、化学疗法和抗血管生成发挥协同作用。例如,由阿特朱单抗引起的 T 细胞介导癌细胞杀伤可通过发挥免疫调节作用的 VEGF 抑制剂贝伐单抗得到增强[7]。
因此,IMpower150 研究将阿特朱单抗加卡铂和紫杉醇(A 组)与阿特朱单抗、化疗和贝伐单抗(B 组)以及化疗加贝伐单抗
(对照组,C 组)组成的治疗方案进行了比较。每种治疗用药 4 或 6 个周期。维持治疗包括阿特朱单抗(A 组),阿特朱单抗加贝伐单抗(B 组)或贝伐单抗(C 组)。400 名 IV 期或任何 PD-L1 状态的复发性、转移性、非鳞状 NSCLC 的化疗初治患者参与了试验。在所有随机化患者(ITT 群体)中,87% 没有 EGFRALK 突变(ITT-WT 群体)。已经确定了各种协同主要和次要疗效指标。在 2017 年,根据 IMpower150 试验报告,B 组与 C 组的 PFS 结果呈阳性[8],在 2018 年 3 月,另一项与 OS 相关的分析显示阳性结果[9]。

 

特定亚组的新治疗标准

在 ASCO 2018 大会上介绍的 ITT-WT 群体的更新 PFS 分析表明,B 组与 C 组的中位数结果为 8.3 个月对比 6.8 个月(HR,0.59;
p <0.0001)[10]。在 12 个月时,
PFS 率为 38% 对比 20%,在 18 个月时,为 27% 对比 8%。同样,除了化学疗法和贝伐单抗之外,以阿特朱单抗为特征的方案在 ITT-WT 群体中产生显著且具有临床意义的生存益处,风险降低 22%(中位 OS,19.2 对比 14.7 个月;HR,0.78;p = 0.0164)。24 个月的 OS 率为 43% 对比 34%。
对关键亚组的分析表明,所有 PD-L1 表达同期群均存在生存获益 (图 3)。此外,联合贝伐单抗延长了肝转移患者和所有关于 EGFR/ALK 突变的关键亚组的 OS。对于 A 组(阿特朱单抗加化疗)和 C 组之间的 OS 比较,观察到有利于 A 组的趋势(19.4 个月对比 14.7 个月;HR,0.88)。在最终分析时将再次试验该结果。在存在肝转移或 EGFR/ALK 阳性的情况下,ITT-WT 群体中 A 组和 C 组之间的进一步比较未显示任何显著的生存获益。这些结果似乎是由于抗 VEGF 治疗和抗 PD-L1 治疗之间的相互作用。
对于 ORR,B 组的表现优于其它两组,在显示高 PD-L1 表达的患者同期群中出现最高 69% 的反应率。据作者称,IMpower150 试验产生的数据表明,阿特朱单抗联合贝伐单抗和化疗的组合,提供了一种新的治疗标准,特别是对于该试验研究的关键群体。

图 3:B 组和 C 组的 IMpower150 的关键亚组总生存数结果比较:由于联合阿特朱单抗而具有一致的优势
图 3:B 组和 C 组的 IMpower150 的关键亚组总生存数结果比较:由于联合阿特朱单抗而具有一致的优势

 

CheckMate 227:
PD-L1 阴性患者的纳武单抗

大型、随机、III 期、多部分 CheckMate 227 试验将一线纳武单抗治疗与晚期 NSCLC 化疗相比较。协同主要疗效指标已达到,并且纳武单抗加伊匹单抗延长了患者的 PFS,表现在 ≥ 10 个每兆碱基突变 (mut/Mb) 的高肿瘤突变负荷 (TMB)[11]。在 PD-L1 表达 <1% 的患者中,最近两项研究表明,与单独化疗相比,化疗联合抗-PD-(L)1 疗法可改善预后,PFS 的 HR 为 0.75 和 0.77 [4,12]。
因此,对 2018 年 ASCO 大会介绍的 CheckMate 227 试验的分析侧重于比较 PD-L1 阴性同期群(PD-L1 表达 <1%)中的纳武单抗 360mg Q3W 加上基于组织学的化疗 (n = 177) 和单独基于组织学的化疗(n=186)[13]。包括鳞状和非鳞状肿瘤患者。

 

TMB 作为预测因子

实际上,在总群体中观察到的 PFS 获益与上述研究一致(纳武单抗加化疗对比化疗的中位 PFS,5.6 个月对比 4.7 个月;
HR,0.74)。在 1 年时,PFS 率分别为 26% 和 14%。另外,联合 PD-1 抑制剂可改善 ORR(36.7% 对比 23.1%),尽管反应似乎不会更持久(28% 对比疗效超过 1 年的患者的 24%)。亚组分析表明,该组合对于非鳞状组织和 TMB 较高 (≥ 10 mut/Mb) 的患者特别有益。
对于 TMB 较高的患者,1 年 PFS 率为 27%,对比纳武单抗加化疗和化疗分别为 8%(HR, 0.56)。然而,当在探索性分析中并列时,在 CheckMate 227 中使用纳武单抗加伊匹单抗的双检查点抑制剂方案获得的 PFS 优于这些结果(1 年 PFS 率,45%;
HR,0.48 对比化疗)。重要的是,经证明,接受两种免疫检查点抑制剂的患者的反应非常持久,因为在分析时尚未达到中位数 DOR。纳武单抗加伊匹单抗和纳武单抗加化疗超过 1 年的 DOR 率分别为 93% 和 33% (图 4)。另一方面,在具有低 TMB 的患者中,添加任何免疫疗法(即单独使用纳武单抗或纳武单抗加伊匹单抗)与 PFS 益处无关。
在其结论中,作者指出 TMB 测试可能与 PD-L1 阴性组中的患者选择具有临床相关性,因为由纳武单抗产生的 PFS 益处在高 TMB 的环境中得到增强。同时,低 TMB 患者似乎并未从纳武单抗与化疗或伊匹单抗的联合使用中获益。

图 4:对 PD-L1 表达 <1% 且 TMB 高的患者使用纳武单抗加伊匹单抗,纳武单抗加化疗和仅使用化疗的反应持续时间
图 4:对 PD-L1 表达 <1% 且 TMB 高的患者使用纳武单抗加伊匹单抗,纳武单抗加化疗和仅使用化疗的反应持续时间

 

早期和持续的 PRO 改善

Reck 等人介绍了在 CheckMate 227 中用纳武单抗加伊匹单抗治疗 TMB≥10mut/Mb 患者的初步患者报告结果(PRO)[14]。使用肺癌特异性和通用仪器评估 PRO 作为探索性疗效指标,包括平均症状负荷指数 (ASBI)、肺癌症状量表 (LCSS)、最小重要差异 (MID) 和视觉模拟量表 (VAS)。此外,还进一步特征化了检查点抑制剂组合的安全性,以便为临床实践提供信息。
分析显示,接受纳武单抗和伊匹单抗治疗的患者在症状和整体健康状况方面经历了快速、持久和有临床意义的改善。根据 LCSS ASBI,与接受化疗的患者相比,这些患者在接受治疗时,出现疾病相关症状恶化所经过的时间更长(未达到对比 6.3 个月,HR,
0.43)。使用检查点抑制剂组合时,第 12 周治疗期间或治疗后有临床意义的疾病相关症状恶化的患者比例低于化疗患者(根据 LCSS ASBI,22.3% 对比 35.0%)。
在最初的 12 周内,接受纳武单抗加伊匹单抗治疗后,症状得到改善,并且在接受治疗的大部分时间内,与基线相比的症状负荷减少超过了 MID。另一方面,接受化疗的患者,其症状平均与基线相似。根据 EQ-5D VAS,患者的整体健康状况在前 12 周内通过免疫治疗方案得到改善,并且在治疗期间保持不变。相比之下,接受化疗的患者的健康状况在最初的 12 周内没有任何改善,仅在完成 4 个化疗周期后才得到改善。
在三项研究中使用纳武单抗加低剂量伊匹单抗观察到的毒性 (CheckMate 227,CheckMate 012,
CheckMate 568;n = 941) 是一致且可控的。与治疗相关的 AE 导致低停药率。在治疗相关的选择性 AE 中,大多数事件得到解决,解决的中位时间 < 10 周。
NICOLAS:检查点抑制加 chemo-RT 的安全性
联合化学放疗(chemo- RT)和同期 PD-1 抑制的可行性具有很高的科学意义。由于从未在临床试验中对同期免疫检查点抑制和根治性胸部放疗 (RT) 进行评估,单组、II 期 NICOLAS 研究是对不可切除、局部晚期 IIIA/B NSCLC 患者接受一线化学疗法加纳武单抗的安全性的首次评估。
给予三个周期的化学疗法
(即,顺铂加长春瑞滨,顺铂加依托泊苷或顺铂加培美曲塞),以及物理剂量 ≥ 60 Gy 的 RT。前四剂纳武单抗由 360 mg Q3W 组成。此后,纳武单抗治疗开始,剂量为 480 mg Q4W,持续时间长达 1 年。在 RT 后 6 个月内的任何时间观察到的无肺炎率(≥ 3级)被定义为主要疗效指标。
2017 年 9 月进行的临时安全性分析包括 21 例完成 RT 后达到 3 个月随访期的患者,未发生 ≥ 3级的肺炎[15]。对安全同期群进行随访直至 2018 年 2 月(n = 62),未观察到意外的 AE 或安全风险提高。最常见的 AE 包括疲劳、贫血和恶心。将在 2019 年对 74 名患者的扩大同期群进行 1 年的 PFS 评估。

 

正在进行的研究

治疗鳞状组织的肺部肿瘤的一种有希望的方法是将派姆单抗与 ErbB 族抑制剂阿法替尼联合使用,因为 EGFR 过表达在鳞状肿瘤中比在腺癌中更常见。临床前证据表明,PDR-L1 的免疫微环境和肿瘤表达可能受到 EGFR 突变 NSCLC 中的 EGFR 信号的调节[16,17]。已开始的二期、开放性、非随机、单组 LUX-Lung IO/KEYNOTE 497 研究,旨在评估阿法替尼联合派姆单抗治疗其病情在以铂类药物为基础的一线治疗期间或之后出现变化的局部晚期或转移性鳞状 NSCLC 患者的效果[18]。ORR是主要疗效指标。
在越来越多的证据表明肿瘤微环境可能干扰有效免疫识别的背景下(即使使用检查点抑制剂
[19]),正在进行的 I/II 期试验评估三联激酶抑制剂尼达尼布联合纳武单抗和伊匹单抗治疗晚期 NSCLC 患者的效果[20]。这项研究的基本原理是,由尼达尼布抑制的癌相关成纤维细胞代表了肿瘤微环境的重要组成部分,并知晓可通过改变免疫细胞浸润来促进病毒转移[21]。除了确定 I 期部分的最大耐受剂量和所需的 II 期剂量外,该研究旨在确认同期使用纳武单抗、伊匹单抗和尼达尼布对初治和预治疗患者的 ORR 是否有效。

 

参考

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  2. Reck M et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1823-1833
  3. Lopes G et al., Pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 TPS ≥ 1 %: open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA4)
  4. Gandhi L et al., Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378: 2078-2092
  5. Paz-Ares L et al., KEYNOTE-407: phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel with or without pembrolizumab for metastatic squamous NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 105)
  6. Jotte RM et al., Primary PFS and safety analysis of a randomised phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA9000)
  7. Hegde PS et al., Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol 2017 Dec 8. pii: S1044-579X(17)30204-3
  8. Reck M et al., Primary PFS and safety analyses of a randomised phase III study of carboplatin + paclitaxel ± bevacizumab, with or without atezolizumab in 1L non-squamous metastatic NSCLC (IMpower150). ESMO 2017, LBA1_PR
  9. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-03-26.htm
  10. Socinski MA et al., Overall survival (OS) analysis of IMpower150, a randomised Ph 3 study of atezolizumab (atezo) + chemotherapy (chemo) ± bevacizumab (bev) vs chemo + bev in 1L nonsquamous (NSQ) NSCL. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9002)
  11. Hellmann MD et al., Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018; 378: 2093-2104
  12. Kowanetz M et al., IMpower150: Efficacy of atezolizumab (atezo) plus bevacizumab (bev) and chemotherapy (chemo) in 1L metastatic nonsquamous NSCLC (mNSCLC) across key subgroups. AACR 2018, abstract CT076
  13. Borghaei H et al., Nivolumab + ipilimumab, nivolumab + chemotherapy, and chemotherapy in chemo-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer and < 1 % tumor PD-L1 expression: results from CheckMate 227, J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9001)
  14. Reck M et al., Nivolumab + ipilimumab vs platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: safety analysis and patient-reported outcomes from CheckMate 227. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9020)
  15. Peters S et al., NICOLAS: safety evaluation of nivolumab added concurrently to radiotherapy in a standard first line chemo-RT regimen in unresectable locally advanced NSCLC – the ETOP NICOLAS phase II trial. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 8510)
  16. Chen N et al., Upregulation of PD-L1 by EGFR Activation Mediates the Immune Escape in EGFR-Driven NSCLC: Implication for Optional Immune Targeted Therapy for NSCLC Patients with EGFR Mutation. J Thorac Oncol 2015; 10: 910-923
  17. Akbay EA et al., Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumours. Cancer Discov 2013; 3: 1355-1363
  18. Levy B et al., Afatinib in combination with pembrolizumab in patients with stage IIIB/IV squamous cell carcinoma of the lung. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr TPS9117)
  19. Li H et al., Tumor microenvironment: the role of the tumor stroma in cancer. J Cell Biochem 2007; 101: 805-815
  20. Puri S et al., Phase I/II study of nivolumab and ipilimumab combined with nintedanib in advanced NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr TPS9112)
  21. Harper J et al., Regulation of the anti-tumor immune response by cancer-associated fibroblasts. Semin Cancer Biol 2014; 25: 69-77

 

Author: Judith Moser, MD

Lecture Board: Maximilian Hochmair, MD

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