中国NSCLC治疗指南:进展与争议

肺癌(LC)是全球肿瘤死亡的首要诱因。每年有180万人被​​诊断出患有LC,并且每年死亡人数达160万。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的LC类型,其占LC病例的85%。鳞状细胞癌(SqCC)、腺癌(AC)和大细胞癌是NSCLC亚型。NSCLC的5年生存率仅为15%左右,并且目前近70%的NSCLC患者在诊断时已处于晚期[1]。
中国临床肿瘤学会(CSCO)的LC指南以循证医学和精准医学为基础。但同时也应当考虑卫生资源的可获得性。中国是一个发展不均衡的国家,而实施LC治疗指南应当考虑区域发展的不均衡、药物和治疗方法的可获得性以及癌症治疗的意义。因此,对于每个临床问题,中国指南均给出了癌症治疗的标准建议作为基本策略,并且针对具有药物可获得性低的地区制定了节约成本的治疗策略作为可选策略。2017年9月26日至30日在厦门举行的CSCO 2017年会旨在介绍这些NSCLC治疗指南并讨论这些建议所带来的主要争议。

IA-IB期NSCLC指南的争议所在:采用立体定向消融放疗还是亚肺叶切除术?

对于适合手术的IA-IB期NSCLC患者,2017 CSCO指南建议,应当以采用微创技术进行的肺叶切除术加系统性纵隔淋巴结清扫术作为基本策略(IIA)。另一项建议是参与对手术与立体定向消融放疗(SABR)进行比较的临床试验(3级证据)。
对于不适合手术的IA-IB期NSCLC患者,应当以体部立体定向放射治疗(SBRT)/SABR作为基本策略(IIA),
并将采用光子、质子和碳离子放疗(RT)等其他先进放疗技术进行的SBRT/SABR作为可选策略(IIA)[2]。
SBRT或SABR已成为不适合手术NSCLC患者的标准疗法(SOC)。然而,对于适合手术的早期NSCLC患者,SABR/SBRT是否应该成为除SOC(即,肺叶切除术和淋巴结清扫术)之外的替代治疗选择仍存在争议。
STARS和ROSEL研究在可手术的早期NSCLC患者中对SABR与手术进行了比较。在STARS试验中需要通过活检或细胞学评价对NSCLC进行组织学确认,但在ROSEL中没有要求。在ROSEL中招募了荷兰患者。此外,如果患者出现新的或正在生长的肺部病灶,且该病灶具有符合恶性疾病和对18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG-PET)的亲合力的放射学特征,则没有获得病理学确诊的患者也符合条件。以1:1的比例将这两项研究中的患者随机分配至接受SABR或手术。这两项研究总计招募了58名患者,其中36名患者参与STARS,22名患者参与ROSEL。接受SABR的试验组和经历手术的试验组的中位随访时间分别为40.2个月和35.4个月。SABR组3年时的预计总生存率(OS)为95%,相比之下,手术组则为79%(P = 0.037),
SABR组和手术组在3年时的无复发生存率(RFS)分别为86%和80%(p = 0.54)
[3]。手术组中有6名患者死亡,相比之下,SABR组中仅有1名患者死亡。
总体而言,这些结果显示出在早期NSCLC患者中,相比手术组,SABR组具有更长的OS、更优的RFS和更少的死亡人数。这些数据表明,与手术相比,SABR可能是早期NSCLC患者更好的选择。出人意料的是,另一项大型研究NCDB得出了与这些结果相矛盾的结论。来自该研究的数据显示,在未匹配分析(30.9%与55.2%;p < 0.001)
以及在对协变量进行调整的分析(31.0%与49.9%;p<0.001)中,SABR与手术相比5年生存率显著降低。在该研究中,根据倾向性匹配患者中的2项亚组分析(均为p<0.05),SABR组与手术组相比OS更差[4]。
在IA-IB期可手术NSCLC患者中,手术仍是标准疗法,SABR则作为可选疗法。在IA-IB期不可手术NSCLC患者中,立体定向消融放疗是LC治疗的优选疗法。

IIIA-N2期NSCLC指南的争议1:新辅助疗法加手术还是并行放化疗

IIIA期NSCLC是一种异质性疾病。治疗策略根据肿瘤分期(T)、是否存在淋巴结转移(N)以及肿瘤的可切除性而有所不同(表1)。
关于IIIA期NSCLC的主要争议涉及新辅助疗法加手术能否替代并行放化疗,以及在临床IIIA-N2期可手术患者进行手术之后是否需要术后RT。在关于新辅助疗法是应当列入基本策略还是替代并行放化疗的各种研究中所持观点相互矛盾。
在招募了429名IIIA期NSCLC患者的INT0139试验中,所有患者均在接受采用并行放化疗的治疗后被随机分配至手术组或根治性RT组。研究显示,在IIIA-N2期可手术NSCLC患者中,与新辅助治疗加并行RT相比,新辅助治疗加手术的无进展生存期(PFS,12.8与10.5个月;p = 0.017)和OS(33.6与21.7个月;p = 0.002)获得增加[5]。与之相反,其他研究显示PFS或者OS在新辅助治疗加手术与并行RT之间不存在差异。在招募了579名患者的EORTC08941研究中,所有患者均在接受新辅助疗法3周后被随机分配至手术组或RT组,并接受相关治疗。在手术组与RT组之间未观察到具有统计学意义的OS(16.4与17.5个月;p = 0.596)和PFS(9与11.3个月;p=0.605)差异[6]。
SAKK、ESPATUE和GLCCG研究报告了类似结果,这表明新辅助疗法加手术与并行RT之间无显著差异。
因此,基于目前IIIA-N2期可手术NSCLC患者的治疗依据,并行RT仍是基本策略。新辅助疗法用于治疗IIIA-N2期NSCLC患者需要进一步研究。

IIIA-N2期NSCLC不同亚型的不同治疗策略

 

IIIA-N2期NSCLC指南的争议2:术后放疗

IIIA-N2期NSCLC患者治疗中存在的另一争议在于是否应当应用术后放疗(PORT)。三维适形放疗和调强放疗等精确RT技术已广泛应用于LC的治疗。该治疗策略减少了由心脏毒性引起的非癌症相关死亡。
Corso等人进行了回顾性病例对照研究,该研究纳入6,979名II-III-N2期NSCLC患者。结果显示,PORT组的5年OS率显著高于对照组(34.1%与27.8%;
p<0.001),其中PORT组的OS率增加6.3%[7](图1)。Urban等人对来自SEER数据库的4,773名经历手术的N2患者的数据进行了分析,根据分析结果,PORT组中的死亡风险显著降低(HR = 0.9;p = 0.026)[8]。Mikell等人和Robison等人报道了在pN2 NSCLC患者中PORT占优势的类似结果[9, 10]。然而,Wisnivesky等人报道,PORT并不改善老年(≥ 65岁)pN2 NSCLC患者的生存率(HR,1.1;p = 0.3)[11]。
因此,采用术后放疗进行治疗显示出对III-N2期NSCLC患者的疗效显著增加。然而,尚不清楚PORT是否适合老年患者。因此,需要进一步的研究。

图1: 采用和未采用PORT的IIIA-N2期患者的总生存率
图1: 采用和未采用PORT的IIIA-N2期患者的总生存率

IV期EGFR突变NSCLC指南:阿法替尼(afatinib)作为一线推荐疗法

在2017 CSCO指南中, IV期表皮生长因子受体(EGFR)突变NSCLC患者的标准一线策略包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阿法替尼、吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)和厄洛替尼(erlotinib)。可选策略包括厄洛替尼或吉非替尼加化疗、铂类化疗或铂类化疗加VEGF抑制剂贝伐珠单抗(bevacizumab)(体力状态[PS],
0-1;IIA)。在IV期EGFR突变NSCLC患者对一线EGFR TKI耐药后,应当基于进展状态作出治疗决策。该指南建议,对于局部进展继续采用EGFR TKI加局部疗法(IIA),而对于缓慢进展继续采用初始EGFR TKI疗法(IIA)作为基本策略。对于快速进展的患者,应当进行EGFR突变检测。对于EGFR T790M阳性患者,应考虑将奥希替尼(osimertinib)或铂类化疗作为基本策略(I级证据),而在T790M阴性患者中则采用铂类化疗(I级证据)。对于一线EGFR TKI耐药后的IV期EGFR突变NSCLC患者,应考虑参与基于耐药突变的临床试验作为可选策略[12]。

用于晚期SqCC的指南

根据2017 CSCO指南,应当基于PS评分和患者对铂类的耐受性选择SqCC患者的治疗策略。对于适合铂类治疗、PS评分为0-1的患者的一线治疗而言,基本策略为铂类化疗,包括顺铂类化疗(顺铂加吉西他滨(gemcitabine)/多西他赛(docetaxel)/紫杉醇(paclitaxel)/长春瑞滨(vinorelbine))(I级证据)或卡铂类化疗(卡铂(carboplatin)加吉西他滨/多西他赛/紫杉醇/长春瑞滨)(I级证据)。可选策略为参与临床试验。对于不适合铂类治疗、PS评分为2的患者而言,单药化疗应当作为基本策略,而最佳的支持治疗应当作为可选策略[12]。
对于SqCC患者的二线治疗而言,单药化疗应当作为基本策略(I级证据),阿法替尼则应当作为可选策略(IB)。
如之前所述,SqCC是一种异质性疾病,并且在治疗该实体瘤方面几乎没有任何进展,特别是对于晚期SqCC而言。然而,2017 CSCO LC指南更新了晚期SqCC的二线治疗建议。此次更新主要基于来自LUX Lung 8(LL8)试验的证据。LL8在一线化疗后的晚期SqCC患者中对阿法替尼与厄洛替尼进行了比较。结果显示,与厄洛替尼组相比,阿法替尼组中显示出改善的PFS(中位数2.6个月[95% CI,2.0-2.9]与1.9个月[1.9-2.1];HR 0.81,95% CI 0.69-0.96, p = 0.0103)和OS(中位数7.9个月[95% CI,7.2-8.7]与6.8个月[5.9-7.8];HR 0.81,95% CI 0.69-0.95,p = 0.0077) [13](图2)。因此,CSCO 2017还推荐阿法替尼作为晚期SqCC患者的二线治疗。(请参阅第9-11页关于SqCC的更多信息)

图2: 晚期SqCC患者中阿法替尼与厄洛替尼相比的PFS(左)和OS(右)
图2: 晚期SqCC患者中阿法替尼与厄洛替尼相比的PFS(左)和OS(右)

 

HER2阳性NSCLC指南:阿法替尼作为国内推荐疗法

HER2是在NSCLC中鉴定出的驱动基因,其中国内HER2突变的发生率为约1.92% [14]。然而,尚没有用于HER2突变NSCLC的SOC,这为临床实践带来了难题。阿法替尼的活性在临床前HER2突变LC模型和HER2突变NSCLC患者的临床研究中得到证实。在CSCO 2017年会上,介绍了阿法替尼在国内用于治疗HER2突变NSCLC患者的研究设计(NCT02597946),该研究于2016年3月启动[15]。

 

参考文献

  1. Goldstraw P et al., Non-small-cell lung cancer. Lancet 378:1727-1740.
  2. Fan Y et al., Guidelines for I-IIIa LC CSCO 2017
  3. Chang JY et al., Stereotactic ablative radio­therapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7.
  4. Yerokun BA et al., A national analysis of wedge resection versus stereotactic body radiation ­therapy for stage IA non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017 Aug; 154 (2):
    675-686.e4.
  5. Albain KS et al., Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III ­randomised controlled trial. Lancet. 2009 Aug 1; 374(9687): 379-86.
  6. Jan P et al., Randomized controlled trial of r­esection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non – small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 442-50
  7. Corso CD et al., Re-evaluation of the role of postoperative radiotherapy and the impact of ­radiation dose for non-small-cell lung cancer ­using the National Cancer Database. J Thorac Oncol. 2015 Jan;10 (1):148 – 55.
  8. Urban D et al., Lymph node ratio may predict the benefit of postoperative radiotherapy in ­non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2013 Jul; 8 (7):940 – 6. 7.
  9. Mikell JL et al., Postoperative radiotherapy is associated with better survival in non-small cell lung cancer with involved N2 lymph nodes: results of an analysis of the National Cancer Data Base. J Thorac Oncol. 2015 Mar;10(3):462-71.
  10. Robinson CG et al., Postoperative radio­therapy for pathologic N2 non–small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: A ­review of the National Cancer Data Base. J Clin Oncol. 2015 Mar 10; 33(8): 870–876.
  11. Wisnivesky JP et al., Postoperative radio­therapy for elderly patients with stage III lung ­cancer. Cancer. 2012 Sep 15;118 (18):4478 – 85.
  12. Zhefeng L et al., Guidelines for advanced LC therapy CSCO 2017
  13. Soria JC et al., Afatinib versus erlotinib as second -line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015, 16 (8):897 – 907.
  14. Zhangzhou H et al., Mutational subtypes and prognosis of non-small-cell lung cancer harboring HER2 mutations. CSCO 2017
  15. Caicun Z et al., Afatinib in patients with advanced HER2 mutation-positive NSCLC previously treated with chemotherapy. CSCO 2017