治疗鳞状细胞癌的不同疗法

鳞状细胞癌(SqCC)是非小细胞肺癌(NSCLC)的组织病理学亚型之一,并且占到NSCLC患者中的20%至30% [1]。遗憾的是,很少有研究探索SqCC患者的治疗选择,并且SqCC治疗进展滞后于其他NSCLC组织病理学和/或分子亚型[2]。在CSCO 2017年会上,与SqCC相关的主要信息表明,免疫疗法和靶向疗法没有带来令人满意的结果。此外,还报道了阿法替尼用于治疗SqCC患者的最新进展。

免疫疗法——可观的前景还是残酷的现实?

CheckMate 017试验对纳武单抗(nivolumab)和多西他赛作为SqCC患者的二线治疗进行了比较,其中纳武单抗与多西他赛相比显示出改善的无进展生存期(PFS,3.6与2.8个月;死亡或疾病进展的风险比[HR],0.62;
95%置信区间[CI],0.47-0.81;p= 0.00004)和总生存期(OS;9.2与6.0个月;HR,0.59;95% CI,0.44-0.79;p = 0.00025)[3]。OAK试验对atezolizumab和多西他赛作为SqCC患者的二线或三线治疗进行了比较,其中atezolizumab与多西他赛相比也显示出改善的OS(8.9与7.7个月;p = 0.0383)[4]。
尽管这些CheckMate 017和OAK试验显示出免疫疗法作为SqCC患者二线治疗的可喜结果,但是采用免疫疗法作为一线疗法进行治疗的SqCC患者的应答较差。Govindan R等人[5]进行了一项III期研究,对紫杉醇加卡铂联合易普利姆玛(ipilimumab)(10 mg/kg)或安慰剂作为SqCC患者的一线治疗进行了比较。但是,两个治疗组之间的PFS(5.6与5.6个月)和OS(13.4与12.4个月;p = 0.25)没有差异。
因此,在CSCO 2017年会上,位于中国广州的广东省肺癌研究所、广东省人民医院以及广东省医学科学院的周清教授指出,尽管免疫疗法在治疗各种癌症中起到关键作用,但对于治疗SqCC患者疗效甚微[6]。

联合靶向疗法:多种药物,但获益甚微

根据CSCO 2017指南,治疗SqCC患者的基本策略是铂类化疗。

EGFR阻断抗体作为晚期SqCC的一线治疗

SQUIRE试验对重组人IgG1抗EGFR单克隆抗体necitumumab加化疗与单独化疗作为SqCC患者的一线治疗进行了比较。其中,necitumumab加化疗和单独化疗的OS曲线几乎重叠。虽然OS的绝对差异很小(11.5与9.9个月;HR,0.84;95 % CI,0.74-0.96;P = 0.01),但这种EGFR阻断抗体被美国食品药品监督管理局批准为晚期SqCC患者的一线治疗[7]。

阿法替尼作为晚期SqCC的二线治疗

LUX-Lung 8试验对阿法替尼与厄洛替尼作为晚期SqCC患者的二线治疗进行了比较。对于所有患者而言,与厄洛替尼相比,阿法替尼显示出更大改善的PFS(2.6与1.9个月;HR,0.81;
95% CI,0.69-0.96;p = 0.0103)和OS(7.9与6.8个月;HR,0.81;95% CI,0.69-0.95;p = 0.0077)[8]。在关注中国患者的更新亚组分析中,与厄洛替尼相比,阿法替尼提供了数值意义上更大的PFS(2.79与2.76个月;p = 0.2250)和OS(10.84与8.21个月;p = 0.1957)(图1)[9]。尽管在中国亚组中阿法替尼与厄洛替尼相比没有显著优势,但中国NSCLC治疗指南的确推荐阿法替尼作为晚期SqCC的二线治疗。
总而言之,尽管与SqCC患者的“传统”标准疗法相比,靶向疗法并未显示出作为一线或二线治疗的显著优效性,但大多数组织和国家仍将靶向疗法作为SqCC患者的推荐治疗选择。

图1: 中国SqCC亚组中采用阿法替尼与采用厄洛替尼相比的预计总生存概率(左)和预计无进展生存概率(右)
图1: 中国SqCC亚组中采用阿法替尼与采用厄洛替尼相比的预计总生存概率(左)和预计无进展生存概率(右)

 

阿法替尼长期缓解者

此外,LUX-Lung 8试验报道了关于阿法替尼长期缓解者(LTR;采用≥ 12个月阿法替尼治疗)的事后分析。其中,5%的SqCC患者为LTR,中位PFS为16.6个月,中位OS为21.1个月。还在LTR与其余阿法替尼治疗患者之间比较了通过新一代测序获得的患者基因表达谱。ErbB异常在LTR中比在整体阿法替尼治疗患者中更常见(图2)[10]。使用Veristrat对患者血清蛋白进行质谱分析也显示,就评级为Veristrat-良的患者而言,LTR与整体阿法替尼治疗患者相比有所改善(88%与62%)。对于接受后续治疗发生进展的所有患者,其中在数据截止时,8/14 LTR中止阿法替尼治疗并接受≥1次后线系统性治疗,6/14 LTR维持阿法替尼治疗;并且其中一名患者接受阿法替尼直到死亡。因此,从这项关于阿法替尼LTR的事后分析得出结论,化疗失败后,这些SqCC患者中有5%的患者能够获得长期缓解。ErbB家族突变或Veristrat-良状态的存在可以作为晚期SqCC患者对阿法替尼长期缓解的生物标志物。

图2: 长期缓解者(左)与所有阿法替尼治疗患者(右)之间ErbB家族变体突变的比较。
图2: 长期缓解者(左)与所有阿法替尼治疗患者(右)之间ErbB家族变体突变的比较。

 

阿法替尼加西妥昔单抗(cetuximab)作为晚期SqCC的二线治疗

联合阿法替尼的二线治疗方案未满足晚期SqCC患者的需求仍是临床需要解决的问题,对于EGFR-T790M突变阴性肿瘤患者而言尤为如此。
EGFR抑制剂西妥昔单抗在临床前研究中已经显示出与阿法替尼的协同活性[11]。在CSCO 2017年会上报告了阿法替尼加西妥昔单抗的IB期研究数据,研究1(S1;NCT01090011)在对吉非替尼/厄洛替尼(G/E)耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者中进行,研究2(S2;NCT02020577)在未经筛选的接受过大量预先治疗的晚期实体瘤患者(包括SqCC患者)中进行。在S1中,这些对G/E耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者采用阿法替尼(每日一次40 mg)加西妥昔单抗(每2周一次500 mg/m2)进行治疗。在S2中,这些包括SqCC在内的晚期实体瘤患者采用阿法替尼(每日一次40 mg)加西妥昔单抗(每周一次250 mg/m2)进行治疗。在S1中,疾病控制率(DCR)为71%,
中位PFS为4.7个月,由于治疗相关不良事件所导致的中止率为13%。在S2中,总体DCR为55%,但SqCC患者的DCR更高,达到75%。SqCC患者的中位PFS为11.9周,治疗相关不良事件发生率与研究S1中观察到的类似,占总患者人群的12% [12]。从这些研究中得出的结论认为,阿法替尼加西妥昔单抗为对G/E耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者以及接受过大量预先治疗的SqCC患者提供获益,并且安全性可被接受。

正在进行中的新型靶向疗法相关研究

已经对用于SqCC患者的新型靶向疗法进行了探究;然而,大多数研究并未得到期望的结果。成纤维细胞生长因子受体抑制剂(多韦替尼(dovitinib))、磷酸肌醇3-激酶抑制剂(pictilisib)、血小板衍生生长因子受体抑制剂(莫特塞尼(motesanib))和聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶抑制剂(iniparib)的相关研究均由于缺乏疗效或不良事件而提前终止。S1400研究是第一项由政府、学术界和制药公司合作进行的关注SqCC的研究,其包括分别针对驱动致癌基因阳性和阴性SqCC 的S1400B/C/D/E和S1400A/1子研究。ASCO 2017年会上提供了来自S1400B/C/D的数据,对GDC-0032(磷酸肌醇3-激酶抑制剂)、帕博西尼(palbociclib)(细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂)以及AZD4547(成纤维细胞生长因子受体抑制剂)与多西他赛的疗效进行了比较;但是,这些子研究由于缺乏疗效而提前终止。
尽管目前的形势不利于将新型靶向疗法用于SqCC患者,但新潜在疗法的相关研究仍在继续,包括采用反义寡核苷酸(apatorsen)和细胞周期阻断剂(abemaciclib)进行的研究。周清教授因此指出,尽管对用于SqCC患者的新疗法进行的大多数研究尚未成功,但该领域仍在向前迈进[6]。

 

参考文献

  1. Hirsh V et al., New Developments in the Treatment of Advanced Squamous Cell Lung Cancer: Focus on Afatinib. Onco Targets Ther. 2017;10:2513-2526.
  2. Schumacher TN et al., Neoantigens in Cancer Immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69-74.
  3. Brahmer J et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373:123-135.
  4. Rittermeyer A et al., Atezolizumab versus Docetaxel in Patients with Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer (OAK): a Phase 3, Open-Label, Multicentre Randomised Controlled Trial. The Lancet. 2017;389(10066);255-265.
  5. Govindan R et al., Phase III Trial of Ipilimumab Combined With Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(30):3449-3457.
  6. Zhou Q et al., Progression and Challenge of SqCC. CSCO 2017.
  7. Thatcher N et al., Necitumumab plus Gemcitabine and Cisplatin versus Gemcitabine and Cisplatin Alone as First-Line Therapy in Patients with Stage IV Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer (SQUIRE): an Open-Label, Randomised, ­Controlled Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2015;16(7):763-774.
  8. Soria JC et al., Afatinib versus Erlotinib as ­Second-Line Treatment of Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Lung (LUX-Lung 8): an Open-Label Randomised Controlled Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2015;16(8):897-907.
  9. Lu S et al., Afatinib versus Erlotinib for Second-Line Treatment of Chinese Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Lung: a Subgroup Analysis of the Phase III LUX-Lung 8 Trial. CSCO 2017.
  10. Lu S et al., Post-hoc Analysis of Afatinib Long-Term Responders in the Phase III LUX-Lung 8 Trial in Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Lung. CSCO 2017.
  11. Regales L et al., Dual Targeting of EGFR Can Overcome a Major Drug Resistance Mutation in Mouse Models of EGFR Mutant Lung Cancer. J Clin Invest. 2009;119(10):3000-3010.
  12. Charles J et al., The Story of Afatinib plus ­Cetuximab in the Treatment of Patients with NSCLC to Date. CSCO 2017.