用于治疗EGFR突变肺癌的最佳策略

EGFR TKI的出现改变了EGFR突变NSCLC患者的治疗标准。IPASS是在中国EGFR突变NSCLC患者中对第一代EGFR TKI吉非替尼与铂类化疗进行比较的首个开放随机化研究。结果显示,吉非替尼组的无病生存期(DFS)显著高于化疗组。因此,IPASS为在晚期EGFR突变NSCLC患者中使用第一代EGFR TKI奠定了基础[1]。
在2017年CSCO年会上,EGFR靶向治疗相关讨论主要集中于三个主题。第一,用于晚期EGFR突变NSCLC患者的一线、二线和三线标准治疗策略以及可选治疗策略;第二,靶向疗法和放疗联合用于EGFR突变NSCLC患者;第三,关注中国NSCLC患者EGFR靶向治疗研究的相关最新数据和新颖见解。

EGFR突变阳性肺癌治疗的最佳策略:一线治疗

在CSCO最近发表的肺癌(LC)治疗指南中,第一代EGFR TKI(厄洛替尼或吉非替尼)和第二代EGFR TKI阿法替尼被推荐为晚期EGFR突变NSCLC患者的标准一线治疗[2]。
根据2017年CSCO指南,在中国,阿法替尼改变了针对IV期EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗建议。来自LUX-Lung(LL)3、6和7试验的数据表明,与第一代EGFR TKI治疗或化疗相比,阿法替尼可延长患者的PFS和OS,并提高客观缓解率(ORR)[3,4]。
在2017年CSCO年会上介绍了针对中国患者的最新数据。LL6对阿法替尼(n = 217)40 mg/d与6个周期的吉西他滨/顺铂(G/C)(n = 110)进行了比较。与G/C相比,阿法替尼的PFS更长(中位数,11.0与5.6个月;HR 0.30;p < 0.0001)。此外,与G/C相比,阿法替尼在19缺失患者中改善了OS(中位数,31.6与16.3个月;HR,0.61;p = 0.0146)。在使用阿法替尼进行治疗的中国患者中未观察到非预期AE [5]。
LL7对阿法替尼与吉非替尼作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗进行了比较,结果显示阿法替尼组的PFS、ORR和至治疗失败的时间(TTF)显著高于吉非替尼组。深入分析表明,无论EGFR突变类型如何,阿法替尼与吉非替尼相比均显示出OS改善(27.9与24.5个月)和TTF增加(13.7与11.5个月;p = 0.007)。安全性结果显示,阿法替尼剂量减少降低了治疗相关AE的发生率和严重程度[6,7]。因此,作者得出结论认为,就PFS、OS、TTF和安全性方面,EGFR突变NSCLC患者能够从一线阿法替尼治疗中获益。
此外,2017年CSCO年会上还报告了LL3、LL6和LL7的长期生存率分析。根据这些分析,LL3、LL6和LL7中的长期缓解者(LTR;阿法替尼治疗≥ 3年)分别有10%、10%和12%。相比之下,LL7中使用吉非替尼的长期缓解者仅为4 %。最后,位于中国广州的广东省肺癌研究所、广东省人民医院以及广东省医学科学院的吴一龙教授指出,阿法替尼30mg或40mg可能是中国EGFR突变NSCLC患者的最佳选择[8]。
对接受一线阿法替尼的患者进行的不同二线治疗的分析显示,结果表明奥希替尼大有前景:总计37名停用阿法替尼的患者随后接受奥希替尼,其中大部分在三线及以上治疗。对于这些患者,在任何治疗线中,奥希替尼的中位治疗时间长达20.2个月,且在超过4年的中位随访期后仍未达到OS(图1)[9]。因此,这些发现支持,一线阿法替尼治疗和随后包括奥希替尼在内的后续治疗可能是EGFR突变晚期NSCLC患者的可选策略。

图1: 最初接受阿法替尼且随后在任何线中接受奥希替尼的患者的探索性OS分析
图1: 最初接受阿法替尼且随后在任何线中接受奥希替尼的患者的探索性OS分析

 

奥希替尼——从二线疗法上升为一线疗法?

奥希替尼是第三代EGFR TKI。在AURA、AURAext、AURA2、AURA3、
AURA17和AURA18研究中进行的检测显示,对于对第一代和第二代EGFR TKI耐药的患者,奥希替尼的ORR约为60%-70%,PFS为9.6-10.1个月。AURAext和AURA2研究表明,一旦患者对第一代EGFR TKI耐药,则奥希替尼可能替代铂类化疗成为EGFR T790M阳性NSCLC患者的可选方案[10]。
然而,应当注意,AURAext和AURA2是单组研究,因此缺乏证据表明奥希替尼可以替代化疗用作对第一代EGFR TKI耐药的患者的二线治疗。AURA3是对奥希替尼与铂-培美曲塞(pemetrexed)作为先前接受过EGFR TKI治疗的EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者的二线治疗进行比较的头对头研究。AURA3证明,与铂-培美曲塞组相比,奥希替尼治疗组具有改善的PFS(10.1与4.4个月;HR,0.3;p<0.001)[11]。因此,2017年NCCN指南建议,奥希替尼应作为EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者二线治疗的标准疗法(SOC)。
FLAURA是对奥希替尼与第一代TKI作为EGFR突变(即外显子19缺失或L858R突变)晚期NSCLC患者的一线治疗进行比较的首个头对头研究。患者被随机分为两组,分别用奥希替尼(每日一次80 mg)或第一代EGFR TKI(每日一次吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg)进行治疗。主要终点是根据RECIST 1.1评估的疾病进展。与SOC组相比,奥希替尼组的中位PFS明显更长(18.9与10.2个月;p < 0.0001)
图2)。奥希替尼组的ORR稍高(80%与76%;p = 0.2335),且缓解的中位持续时间(DoR)也更高(17.2与8.5个月)。安全性特征分析表明,与接受SOC的患者相比,奥希替尼组中的患者出现更少的AE。此外,使用奥希替尼也降低了严重AE(等级> 3)的发生率(34%与45%)。OS的中期分析结果(数据成熟度,25%)表明奥希替尼在优效性方面尚不具有正式的统计学意义,但令人鼓舞的数据显示出存活获益的趋势(死亡HR,0.63)[12]。如果选择奥希替尼作为一线治疗,则还应考虑其他限制因素,诸如T790M突变检测的限制,奥希替尼耐药性的异质性机制以及第一代、第二代和第三代EGFR TKI间的交叉耐药性。因此,中国台湾省台北市国立台湾大学医学院附设医院的杨志新教授指出,是否指定第三代EGFR TKI奥希替尼作为一线治疗药物目前尚不确定,因为其在EGFR突变NSCLC患者中的功效尚未完全明确[13]。

图2: 与使用第一代EGFR TKI(吉非替尼或厄洛替尼)相比,使用奥希替尼作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的PFS
图2: 与使用第一代EGFR TKI(吉非替尼或厄洛替尼)相比,使用奥希替尼作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的PFS

 

3.1.3. 用于中国患者的达克替尼(dacomitinib)——ARCHER 1050

在2017年ASCO年会上报告了ARCHER 1050试验的数据。该试验研究了另一种EGFR靶向药物达克替尼(第二代EGFR TKI)。在EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗中,与第一代EGFR TKI(吉非替尼)相比,达克替尼的PFS更长(14.7与9.2个月;HR,0.59;
P < 0.0001)。有趣的是,在本研究招募的452名患者中,231名为中国人。因此,在2017年CSCO年会上重点介绍了这些患者的数据。
ARCHER 1050的主要入选标准是晚期NSCLC和存在一种EGFR突变(19缺失或Leu858Arg突变)。患者被随机分为两组,分别接受口服达克替尼(45 mg/天,28天为一周期)或口服吉非替尼(250 mg/天,28天为一周期)直至疾病进展或直至满足另一项中止标准。主要终点是通过设盲独立审查评估的PFS。在中国患者的亚组分析中,达克替尼组的PFS显著高于吉非替尼组(根据设盲独立审查为16与9.2个月,而根据研究者分析为18.4与11.1个月)。中国患者的ORR与总人群中的ORR相似,而达克替尼的DoR高于吉非替尼(15.6与8.3个月)。
ARCHER 1050的数据显示出达克替尼作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗的有利结果。然而,作者指出,虽然关于PFS的数据很有前景,但在OS方面是否会取得满意结果尚不清楚。此外,仍有一些其他重要问题尚未得到解答:达克替尼对于LC患者中CNS转移的治疗效果如何?作为广谱TKI,达克替尼的耐药机制是什么?如果患者对达克替尼产生耐药性,是否存在任何替代的治疗策略?因此,仍需进行进一步研究来调查达克替尼作为EGFR突变晚期NSCLC一线疗法的疗效 [14]。

EGFR突变NSCLC患者的三线治疗——ALTER0303

在2017 CSCO关于LC治疗的指南中,晚期NSCLC患者的一线和二线治疗定义如下:取决于驱动致癌基因状态,大多数患者应接受EGFR TKI治疗、间变性淋巴瘤激酶(ALK)TKI治疗或化疗作为一线治疗。在对一线治疗(阿法替尼)耐药的情况下,患者应接受奥希替尼或化疗作为二线治疗。越来越多的患者有机会接受三线治疗和进一步的治疗。然而,迄今为止,尚无SOC用于NSCLC的三线治疗条件。ALTER0303试验为二线治疗失败后如何治疗NSCLC患者提供了有用信息。
调查安罗替尼(anlotinib)的III期研究ALTER0303是一项随机化双盲安慰剂对照研究。安罗替尼是抑制VEGFR、PDGFR和FGFR等的多靶点TKI。ALTER0303的主要入选标准是先前一线和二线治疗失败的晚期NSCLC患者。患者被随机分为安罗替尼组或安慰剂组。主要终点分析显示,接受安罗替尼治疗患者的OS显著高于接受安慰剂的患者(9.6与6.3个月;HR,0.68;95% CI 0.54,0.87;p = 0.0018)。此外,ORR和DCR分析显示,安罗替尼的结果更优(ORR,9.18%与0.7%;p < 0.0001;DCR,80.95%与37.06%;p < 0.0001)。所有AE均可预测,包括疲劳、高血压、皮肤毒性、TSH升高和高甘油三酯血症。
因此,中国上海交通大学附属上海市胸科医院的韩宝惠教授指出,需要更大样本量的进一步研究来深入评估安罗替尼的安全性。然而,考虑到目前的数据,安罗替尼有望成为三线条件下的标准NSCLC疗法[15]。

EGFR TKI耐药后的治疗策略

精准医学改变了LC患者的治疗格局。然而,基于包括IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、
OPTIMAL、ENSURE、LL3和LL6在内的先前研究报道,接受EGFR TKI的EGFR突变患者的PFS为8-14个月。这意味着采用EGFR TKI治疗后获得性耐药终将发生。那么产生EGFR TKI耐药性后应采取何种最佳治疗策略?
Mok TS等人指出,在对一线EGFR TKI耐药的T790M突变阳性患者中,与铂类化疗相比,采用奥希替尼治疗的PFS、ORR和DCR显著增加。根据进展类型,T790M阴性的患者应采取不同的治疗。
ASPIRATION试验纳入了对一线EGFR TKI耐药后进展缓慢的患者。继续使用厄洛替尼治疗延长了PFS,而未发生新的AE[16]。然而,招募了进展快速患者的IMPRESS表明长期吉非替尼治疗并未提供获益[17]。联合使用EGFR TKI的局部治疗在治疗对一线EGFR TKI治疗耐药的患者中也发挥了核心作用。Weickhardt AJ等人报道,用局部疗法加EGFR TKI治疗的患者的PFS为10至13.8个月。
除了最常见的突变(即发生率为61%的T790M突变)之外,Piotrowska等人介绍了用于其他相对罕见耐药机制的额外策略,诸如用于SCLC转化(3%)的依托泊苷(etoposide)/铂(EP)方案和用于未知耐药机制(21%)的化疗或免疫疗法 [18]。
因此,作者得出结论认为,T790M突变患者应接受奥希替尼,但如果患者出现SCLC转化,则应采用EP策略。然而,对于耐药机制未获识别的患者尚无明确的治疗策略,需要进一步的研究[19]。

EGFR突变肺癌的靶向疗法和放疗

放疗(RT)和并行放化疗经常用于I-III期NSCLC。在2017年CSCO年会上报告了放疗和靶向疗法联合使用的结果。
RTOG0617研究比较了并行放化疗联合或不联合靶向治疗在IIIA或IIIB期NSCLC患者中的结果。该试验显示,联合没有带来OS获益。正在进行中的研究比较了RT联合EGFR TKI与单独使用RT在局部晚期(LA)EGFR突变NSCLC患者中的疗效。虽然体外数据显示有利于EGFR TKI联合RT的喜人结果[20],但在LA EGFR突变NSCLC患者中对RT联合EGFR TKI与单独使用RT进行比较的Alliance 31101和RTOG 1210临床试验却带来了不确定性结果。
相比之下,RT联合EGFR TKI作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线和二线治疗却观察到有前景的结果。
Helena A等人报道,对于一线EGFR TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者,该联合疗法的PFS和OS分别为10和41个月,这是二线条件下令人鼓舞的结果。Magnuson WJ等人报道的另一项回顾性研究显示,分别使用立体定向放射外科手术(SRS)和全脑放疗(WBRT)治疗并随后接受EGFR TKI作为一线治疗的患者的OS结果分别为46和30个月。
因此,作者得出结论认为,在未经筛选的NSCLC患者中,EGFR靶向疗法联合RT并未改善临床结果。EGFR靶向疗法联合RT在LA致癌基因阳性NSCLC患者中的疗效尚不清楚,因此需要进一步研究。RT在晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效似乎很有前景,但需进行确认,因而需要进一步前瞻性研究[21]。

机制不同,剂量选择不同——国内第三代EGFR TKI开发的经验教训

第三代EGFR TKI奥希替尼的首项临床前试验于2011年启动。仅5年后,在2016年8月,奥希替尼就被中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准在中国进行临床实践。这与获批可能需要7.5年以上的其他新药大相径庭。在2017年CSCO年会上,吴一龙教授谈到了国内另一种第三代EGFR TKI avitinib开发的经验教训。
评估avitinib的I期研究是一项开放的剂量递增研究。初始剂量为50 mg,每天两次,而一旦患者出现部分缓解(PR)则增加剂量。最终结果显示,所有剂量组之间的安全性无差异,这与先前显示AE频率随剂量递增而增加的观察结果不同。在300mg的剂量下观察到最高ORR(52%),这也表明对avitinib而言有良好的药代动力学特征。因此,这些数据表明,2期研究应该使用300 mg的avitinib剂量[22]。

 

参考文献

  1. Mok TS et al., Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.
  2. Yang N et al., Upgrade of osimertinib to first line treatment? CSCO 2017
  3. Yang JC et al., Clinical activity of afatinib in ­patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, ­LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8.
  4. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89.
  5. Xu CR et al., Afatinib vs cisplatin/gemcitabine for the first-line treatment of Chinese patients with advanced EGFR-mutation positive (EGFRm+) NSCLC: subgroup analysis of the LUX-Lung 6 trial. CSCO 2017
  6. Zhang L et al., Afatinib versus gefitinib in ­patients with EGFR mutation positive (EGFRm+) NSCLC: updated OS data from LUX-Lung 7. CSCO 2017
  7. Zhang L et al., Afatinib vs gefitinib for the first-line treatment of EGFR-mutation positive ­(EGFRm+) NSCLC (LUX-Lung 7): time to treatment failure and impact of afatinib dose adjustment. CSCO 2017
  8. Wu YL et al., Long-term response to first-line afatinib in patients with advanced EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC: analysis of ­LUX-Lung (LL) 3, 6 and 7. CSCO 2017
  9. Sequist L et al., Subsequent therapies post-afatinib among patients with EGFR mutation positive NSCLC in LUX-Lung (LL) 3, 6, 7. CSCO 2017
  10. Goss G et al., Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652.
  11. Mok TS et al., Osimertinib or platinum-­pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.
  12. Soria JC et al., Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.
  13. Yang JC et al., Optimal strategy for treatment of EGFR mutation positive lung cancer Choice and Sequence. CSCO 2017
  14. Zhou Q et al., Dacomitinib vs gefitinib for first-line (1L) treatment of advanced EGFR+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) in Chinese patients (ARCHER 1050). CSCO 2017
  15. Han B et al., Third-line treatment: A randomized, double-blind, placebo controlled phase III ALTER-0303 study—Efficacy and safety of ­anlotinib treatment in patients with refractory ­advanced NSCLC. CSCO 2017
  16. Park K et al., First-line erlotinib therapy until and beyond response evaluation criteria in solid tumors progression in Asian patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive ­non-small-cell lung cancer: the ASPIRATION study. JAMA Oncol. 2016 Mar;2(3):305-12.
  17. Soria JC et al., Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-­mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):990-8.
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  19. Zhao J et al., Treatment strategy after resistance in driver oncogene positive NCLCL. CSCO 2017
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  21. Fu X et al., Radiotherapy and target medicine for LC. CSCO 2017
  22. Wu YL et al., Lessons learned from developing the 3rd Generation EGFR inhibitors in China. CSCO 2017