靶向疗法联合放疗用于治疗脑转移

肺腺癌常常转移到脑部,且脑转移患者的预后较差。在相当一部分原发性肺腺癌和脑转移患者,特别是亚洲患者中发生EGFR基因突变。据2017年CSCO年会上的报告,这些脑转移患者中EGFR突变的发生率在中国台湾约为44%,在日本约为63%,远高于美国或欧洲(0%-2%)[1]。在2017年CSCO年会上,这些脑转移治疗的主要进展集中于驱动致癌基因阳性靶向治疗(伴有或不伴有放疗)的功效,以及放疗与EGFR/ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在驱动致癌基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的最佳用药顺序。

驱动致癌基因阳性NSCLC中脑转移的靶向治疗

第一代EGFR/ALK TKI在伴有脑转移的驱动致癌基因阳性NSCLC患者中显示出改善的无进展生存期(PFS)。Kim JE等人[2]进行了一项纳入伴有无症状脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者的研究。患者接受每日一次的吉非替尼(250mg)或厄洛替尼(150mg)作为一线治疗。结果显示,在23名患者中,16名达到部分缓解(PR),3名达到稳定疾病(SD),4名疾病进展。中位PFS和总生存期(OS)分别为7.1和18.8个月[2]。
PROFILE 1005和1007研究回顾性地分析了ALK和ROS1抑制剂克唑替尼在伴有先前未经治疗的无症状脑转移的晚期ALK重排NSCLC患者中的疗效。结果显示,在12周时的全身疾病控制率(DCR)为63%,颅内DCR为56%,中位颅内进展时间(TTP)为7个月。重要的是,在开始克唑替尼治疗后新发生疾病进展的患者中有20%被诊断患有脑转移。因此,第一代TKI(包括EGFR TKI和ALK TKI)对于治疗伴有脑转移的驱动致癌基因阳性NSCLC患者是有效的。然而,只达到相对较短的PFS、OS和TTP延长,以及相对较低的DCR [3]。此外,在ALK TKI治疗后仍有较高比例的患者发生脑转移,这一结果并不令人鼓舞。

中枢神经系统对奥希替尼的应答

奥希替尼和艾乐替尼的出现为治疗伴有脑转移的驱动致癌基因阳性NSCLC患者提供了新选择。AURA3试验是对比奥希替尼与铂-培美曲塞在中枢神经系统(CNS)转移患者中疗效的首个比较性证据试验。与化疗相比,奥希替尼改善了客观缓解率(70%与31%),且奥希替尼组的PFS显著改善(10.1与4.4个月;针对亚洲或非亚洲种族做出调整后风险比[HR],0.30;95% CI,
0.23-0.41;p < 0.001)。奥希替尼的PFS HR优于进行分析的所有预先设定的亚组,包括CNS转移患者(中位PFS,8.5与4.2个月;HR,0.32;95% CI,0.21至0.49)[4]。
与第一代EGFR TKI的数据相比,FLAURA试验随后显示,在伴有脑转移的EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗中,奥希替尼的中位PFS与第一代EGFR TKI相比有所改善(15.2与9.6个月;HR 0.47;95% CI,0.30-0.74;p <0.001)[5]。
最近发表的J-ALEX和ALEX研究对艾乐替尼与克唑替尼作为ALK突变阳性NSCLC患者的一线治疗的疗效进行了比较。据报道,艾乐替尼显示出血脑屏障渗透性的改善。因此,与克唑替尼相比,艾乐替尼治疗为伴有CNS转移的NSCLC患者提供了改善的PFS(J-ALEX:25.9与10.3个月,P = 0.1028;
ALEX:未达到与7.4个月,p < 0.0001) (图1)。此外,与克唑替尼组相比,艾乐替尼组显示较低的12个月累积CNS转移发生率(16.0%与58.3%)[6]。

图1: 在J-ALEX(左)和ALEX(右)研究中,艾乐替尼与克唑替尼治疗在基线时伴有CNS转移的ALK突变阳性NSCLC患者获得的无进展生存率
图1: 在J-ALEX(左)和ALEX(右)研究中,艾乐替尼与克唑替尼治疗在基线时伴有CNS转移的ALK突变阳性NSCLC患者获得的无进展生存率

 

对抗脑转移的策略——前期放射外科手术与放疗与酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂已证实对脑转移发生率的疗效,并且在脑转移NSCLC患者中可延长PFS。此外,全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科手术(SRS)已被用于治疗脑转移NSCLC患者。WBRT被认为是体积较大肿瘤或具有超过三个病灶的患者的标准治疗方法。常见的副作用包括认知损害和执行功能改变等神经认知功能障碍。SRS适用于预后较好的患者,且根据Shultz DB等人[7]的报道,多疗程SRS和在初始SRS后推迟用于远端脑转移的WBRT似乎是安全和有效的方法。为了进一步延长患者生存期,联合SRS、WBRT和靶向疗法似乎是有效的。
Magnuson WJ等人[8]进行了回顾性研究,比较这些治疗对伴有颅内进展的EGFR突变NSCLC患者的疗效:SRS随后EGFR TKI;WBRT随后EGFR TKI;以及EGFR TKI随后SRS或WBRT。研究结果显示,这些SRS(n = 100)、WBRT(n=120)和EGFR TKI(n = 131)队列的中位OS分别为46、30和25个月(p < 0.001)。前期使用SRS提供了最佳OS,并对WBRT显示出较低的潜在神经认知后遗症。最后,作者还指出,虽然前期SRS似乎是最佳选择,但在靶向疗法的时代仍存在若干不确定性。因此,需要进行前瞻性III期研究[1]。

国内管理驱动致癌基因阳性NSCLC中的中枢神经系统转移的最佳策略

Yang JJ等人[9]在中国进行了3期研究,对EGFR TKI埃克替尼与全脑照射(WBI)在驱动致癌基因阳性NSCLC和脑转移患者中的疗效进行了比较。结果显示,使用埃克替尼的中位颅内PFS与WBI相比有所改善(10与4.8个月;p = 0.014),且在埃克替尼组中高于3级不良事件的发生率与WBI组相比较低(8%与38%)[9]。因此,作者认为,在中国,EGFR TKI应该是伴有脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗选择。

 

参考文献

  1. Lu Y et al., Management of CNS Metastasis in Patients with Driver Oncogene Positive NSCLC. CSCO 2017
  2. Kim JE et al., Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors as a First-Line Therapy for Never-Smokers with Adenocarcinoma of the Lung Having Asymptomatic Synchronous Brain Metastasis. Lung Cancer. 2009 Sep;65(3):351-4.
  3. Costa DB et al., Clinical Experience With Crizotinib in Patients with Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1881-8.
  4. Mok TS et al., Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.
  5. Soria JC et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.
  6. Peters S et al., Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838.
  7. Shultz DB et al., Repeat Courses of Stereotactic Radiosurgery (SRS), Deferring Whole-Brain ­Irradiation, for New Brain Metastases after Initial SRS. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Aug 1;92(5):993-999
  8. Magnuson WJ et al., Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naïve ­Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer: a Retrospective Multi-­Institutional Analysis. J Clin Oncol. 2017 Apr 1;35(10):1070-1077.
  9. Yang JJ et al., Icotinib versus Whole-Brain Irradiation in Patients with EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer and Multiple Brain Metastases (BRAIN): a Multicentre, Phase 3, Open-Label, ­Parallel, Randomised Controlled Trial. Lancet Respir Med. 2017 Sep;5(9):707-716.