免疫疗法:分析阐明度伐鲁单抗和派姆单抗活性

PACIFIC:后续免疫疗法后的OS

III期随机化双盲国际PACIFIC试验在根治性铂类同步放化疗后未经历进展的III期无法切除NSCLC患者中确立了度伐鲁单抗治疗。在放化疗后6周内,
将患者随机分配为每2周(Q2W)
10 mg/kg 度伐鲁单抗达最多12个月
(n = 476)或匹配安慰剂(n = 237)。
PFS和OS被定义为主要终点。度伐鲁单抗对这两种结果提供了前所未有的临床改善。在初步分析时,实验组尚未达到中位OS,对照组为28.7个月(HR,0.68;p = 0.0025)[1, 2]。尽管治疗持续时间有限,但生存曲线在早期分离并予以保持,这表明PD-L1抑制剂具有长期获益。

Ouwens等人探索了后续免疫疗法是否会影响PACIFIC试验中的OS发现这一问题[3]。在度伐鲁单抗和安慰剂组中,分别有8 %和22 %的患者在研究治疗中止后接受免疫疗法。分别有33 %和32 %的患者给予其他抗癌治疗。分别有59 %和46 %的患者不给予后续治疗。使用秩保持结构失效时间模型(RPSFTM)来调整PACFIC中后续免疫疗法的OS。

在统计上去除后续免疫疗法后,OS结果与意向治疗(ITT)分析一致。曲线事实上是可重叠的,并且度伐鲁单抗与安慰剂之间差异的HR仅有0.1的变化(RPSFTM和ITT分别为0.67和0.68;图1)。总体而言,PACIFIC试验的此项探索性分析增加了数据的稳健性,证明了度伐鲁单抗在无法切除的III期NSCLC患者中的活性。

PACIFIC试验中针对后续免疫疗法调整的总生存期:根据ITT和RPSFT分析,度伐鲁单抗和安慰剂的曲线可重叠
图1: PACIFIC试验中针对后续免疫疗法调整的总生存期:根据ITT和RPSFT分析,度伐鲁单抗和安慰剂的曲线可重叠

PD-L1表达对PRO的作用

在PACIFIC研究的ITT人群中,与安慰剂相比,度伐鲁单抗治疗并未导致患者症状、机能或总体健康/生活质量的恶化[4]。在2019年ELCC大会上介绍的回顾性分析研究了肿瘤PD-L1表达对患者报告结果(PRO)的影响,以增加对度伐鲁单抗在所有PD-L1亚组中获益/风险特征的理解[5]。使用EORTC QLQC30和QLQ-LC13问卷评估PRO (即症状、机能和总体健康状态/生活质量)。有临床意义的PRO差异被定义为评分的10分变化。在713名随机分配的患者中,451名(63 %)可评价PD-L1状态;其中,303名(67.2 %)的PD-L1表达≥ 1 %,而148名(32.8 %)
为PD-L1阴性。在262名患者(37 %)中,PD-L1状态未知。

与ITT人群相似,大多数PRO在所有PD-L1亚组(包括未知PD-L1状态的亚组)中随时间推移距基线保持稳定,度伐鲁单抗与安慰剂没有临床上有意义的差异。PD-L1亚组与ITT人群结果的一致性表明,无论PD-L1表达如何,都维持了症状、机能和总体健康状态/生活质量。作者得出结论认为,这些数据进一步支持在伴随放化疗后使用度伐鲁单抗作为治疗标准。

MYSTIC:调整生存期

全球性随机化开放标签III期MYSTIC试验在转移性NSCLC患者中评价了一线度伐鲁单抗(n = 374)、度伐鲁单抗加tremelimumab(n = 372)和铂类化疗(n = 372),而不考虑患者的PD- L1表达状态如何。在PD-L1表达≥ 25 %的患者中评估主要终点,并且主要终点包括组合与化疗的PFS,度伐鲁单抗与化疗的OS,以及组合与化疗的OS。尽管由于多次检测,度伐鲁单抗与化疗的OS差异没有达到统计学意义,但其具有临床意义,HR为0.76(16.3与12.9个月;p = 0.036)[6]。在两年时, 38.3 %与22.7 %的患者存活。同样,度伐鲁单抗加tremelimumab并未导致优于化疗的显著OS获益(11.9与12.9个月;HR,0.85),但2年OS率有利于组合(35.4 %与22.7 %)。

Reinmuth等人探索了后续免疫疗法对度伐鲁单抗相比于化疗在入选MYSTIC的PD-L1表达≥ 25 %的人群中的 OS结果的影响[7]。分别向14 %和67 %
的度伐鲁单抗和化疗治疗的患者给予后续免疫疗法。使用2阶段模型来调整这些不平衡,研究人员发现,度伐鲁单抗相对于化疗的OS获益比初步分析更为明显,HR为0.66(中位OS,16.2与11.5个月;p = 0.002)。

因此,该探索性分析表明,对照组中较高比率的后续免疫疗法混淆了在MYSTIC研究中获得的主要OS发现。

根据患者特征的结果

在ELCC上介绍的MYSTIC试验的另一项分析与临床上相关的患者亚组(即性别、年龄、表达PD-L1 ≥ 25 %与< 25 % 的肿瘤相关免疫细胞的百分比、组织学、吸烟史、种族、ECOG表现状态)的治疗效果有关[8]。肿瘤细胞PD-L1表达≥ 25 %的患者被纳入OS分析,其在确定的亚组中始终显示出度伐鲁单抗相比于化疗的有利HR。这与初步分析一致。对于度伐鲁单抗加tremelimumab,与化疗相比,HR在各亚组中不太占优。由于对患者的肿瘤细胞PD-L1表达≥ 25 %的限制和较小的样本量,根据免疫细胞PD-L1表达对发现进行的解释受到限制;因此,在这方面需要进一步研究。

此外,具体评价更高等级的治疗相关AE的安全性分析显示,这些AE在化疗中的发生率高于度伐鲁单抗或组合。导致中止治疗的AE在度伐鲁单抗加tremelimumab情况下比单独度伐鲁单抗或化疗更常见。与度伐鲁单抗单药疗法相比,组合中任何等级的 免疫介导AE的发生率更高(28.3 %与 13.6 %)。作者指出,度伐鲁单抗单药疗法和度伐鲁单抗加tremelimumab的安全性特征是可控的,并且与先前的结果一致。

KEYNOTE-042的最终分析

Mok等人报告了KEYNOTE-042研究的最终分析,其在表达PD-L1的局部晚期或转移性NSCLC患者中测试了派姆单抗与铂类化疗的影响[9]。两个治疗组均包含637名患者。初步分析显示,在所有预先指定的PD-L1分割点(即肿瘤比例评分[TPS] ≥ 50 %、≥20 %、≥1 %)处,与卡铂加紫杉醇或卡铂加培美曲塞(pemetrexed)达6个周期相比,派姆单抗200 mg Q3W达35个周期改善了 OS [10]。

在6个月的额外随访后,相比化疗,派姆单抗治疗继续带来不依赖于PD-L1表达的显著OS改善。PD-L1 TPS ≥ 50 %(20.0与12.2个月;HR,0.70)、 ≥20 %(18.0与13.0个月;HR,0.77)、 ≥1 %(16.4与12.1个月;HR,0.82)的患者的中位OS均较长。然而,对TPS 1 %至49 %的患者的分析显示无统计学意义的OS获益(13.4与12.1个月;HR,0.91),这意味着该获益主要由具有最高PD-L1表达的组所推动。

对于任何PD-L1表达亚组,未观察到派姆单抗相对于化疗的PFS改善。就缓解率而言,结果表明在具有高PD-L1表达的患者中存在派姆单抗相关的优势(图2)。在所有PD-L1表达亚组中,与对照组相比,实验组的缓解持续时间更长。这意味着一旦患者获益于治疗,无论PD-L1状态如何,都可以预计持续约20个月的缓解。未发现新的安全性信号。总体而言,这些结果支持在表达PD-L1的NSCLC患者中一线使用派姆单抗单药疗法。

 KEYNOTE-042中根据PD-L1表达观察到的缓解率
图2: KEYNOTE-042中根据PD-L1表达观察到的缓解率

KEYNOTE老年患者汇总数据

鉴于年龄≥ 75岁的患者在临床研究中的数量普遍较少,Nosaki等人对派姆单抗在KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042试验纳入的老年患
者中的疗效和安全性进行了汇总分 析[11]。KEYNOTE-010在先前治疗过的晚期NSCLC中评估了2 mg/kg或 10 mg/kg Q3W派姆单抗与多西他赛(docetaxel)的比较[12],而KEYNOTE-024 [13]和KEYNOTE-042 [10]均评估了在一线条件下派姆单抗 200 mg Q3W与铂类化疗的比较,其中在KEYNOTE-024和KEYNOTE-042中,所需的PDL1 TPS分别定义为≥ 50 %和≥ 1 %。总体而言,149名年龄≥ 75岁的患者在这些研究中接受了派姆单抗,而115名患者接受了化疗。两组中的中位年龄均为77岁。在年轻患者中,派姆单抗和化疗分别给予1,332名和1,016名个体。

在初治和经历先前治疗的条件下,老年患者均显示出与化疗相比,派姆单抗带来临床相关OS改善。在PD-L1 TPS ≥ 1 %和≥ 50 %组中观察到的OS获益与在三项研究中纳入的其他人群以及入选这些试验的年轻患者中观察到的获益一致。在PD-L1 TPS ≥ 1 %的组中,年龄≥ 75岁和< 75岁的患者在使用派姆单抗治疗的情况下均导致死亡风险降低24 %(HR,0.76)。对于PD-L1 TPS ≥ 50 %的组,老年组和年轻组的HR分别为0.40和0.67。根据对初治、高PD-L1表达人群(即TPS ≥ 50 %)的分析,老年患者的表现也更好;显示老年患者和年轻患者的HR分别为0.41和0.71。

派姆单抗显示出与年龄无关的类似且有利的安全性特征。在老年患者中,毒性没有增加,并且大多数免疫介导的AE和输液反应是1/2级。该队列中未发生5级的免疫介导AE。对于年龄≥ 75岁的患者,派姆单抗的中位治疗持续时间甚至比年龄< 75岁的患者更长(分别为5.6和4.3个月)。

参考文献

  1. Antonia SJ et al., Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377(20): 1919-1929
  2. Antonia SJ et al., Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018; 379(24): 2342-235
  3. Ouwens M et al., Impact of subsequent post-discontinuation immunotherapy on overall survival in patients with unresectable, stage III NSCLC from PACIFIC. ELCC 2019, abstract 830
  4. Hui R et al., Patient-reported outcomes with durvalumab after chemoradiation in locally advanced, unresectable NSCLC: data from PACIFIC. WCLC 2018, abstract PL02.02
  5. Garassino MC et al., Patient-reported outcomes with durvalumab by PD-L1 expression in unresectable, stage III NSCLC (PACIFIC). ELCC 2019, abstract LBA2
  6. Rizvi N et al., Durvalumab with or without tremelimumab vs platinum-based chemotherapy as first-line treatment for metastatic non-small cell lung cancer: MYSTIC. ESMO I-O 2018, abstract LBA6
  7. Reinmuth N et al., Effect of post-study immunotherapy on overall survival outcome in patients with metastatic NSCLC treated with first-line durvalumab vs chemotherapy in the phase 3 MYSTIC study. ELCC 2019, abstract LBA4
  8. Cho CB et al., Efficacy and safety of first-line durvalumab ± tremelimumab vs platinum-based chemotherapy based on clinical characteristics in patients with metastatic NSCLC: results from MYSTIC. ELCC 2019, abstract LBA3
  9. Mok TS et al., Final analysis of the phase 3 KEYNOTE-042 study: pembrolizumab vs. platinum-based chemotherapy as first-line therapy for patients with PD-L1-positive locally advanced or metastatic NSCLC. ELCC 2019, abstract 1020
  10. Mok TSK et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2019 Apr 4 pii: S0140-6736(18)32409-7.
  11. Nosaki K et al., Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in elderly patients with PD-L1 positive advanced NSCLC: pooled analysis from KEYNOTE-010, KEYNOTE-024, and KEYNOTE-042. ELCC 2019, abstract 1030_PR
  12. Herbst RS et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10027): 1540-1550
  13. Reck M et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. New Engl J Med 2016; 375: 1823-1833

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