抗血管生成组合在后线中表现优异

VARGADO:免疫疗法后的尼达尼布(nintedanib)

正在进行的前瞻性非干预性VARGADO研究在常规临床实践中评估血管激酶抑制剂尼达尼布加多西他赛在一线化疗后晚期肺腺癌患者中的作用。VARGADO在德国的约100个地点进行,包括3个队列。队列A分别在一线和二线条件下接受化疗和尼达尼布加多西他赛;对于队列B,免疫检查点抑制(ICI)构成化疗后的二线治疗,然后接受尼达尼布组合;在队列C中,在一线给予化疗加ICI治疗,并且在二线给予尼达尼布加多西他赛(图1)。

在2019年ELCC大会上,Grohé等人介绍了队列B中包括的22名患者的初步分析[1]。结果支持了尼达尼布加多西他赛在ICI治疗后发生进展患者中的临床获益和可控的安全性特征。12名缓解的患者中有10名达到疾病控制(83 %),其中7名发生PR(58 %), 3名发生SD(25 %)。观察到的尼达尼布加多西他赛的临床获益对于缓解和中位PFS(5.5个月)而言是一致的。此外,安全性特征与尼达尼布组合的已知特征相匹配。药物相关治疗急性AE主要包括口炎、白细胞计数减少和恶心。

非干预性VARGADO试验的设计
图1: 非干预性VARGADO试验的设计

对微环境的影响

人们猜测血管-免疫原性转换可能代表在VARGADO中观察到的治疗活性的潜在机制。已经表明,与ICI抗性密切联系的免疫抑制性肿瘤微环境与VEGF介导的血管生成有关[2]。异常血管系统可能助长ICI抗性。在该条件下,抗血管生成疗法可支持血管正常化并促进免疫细胞接近肿瘤,使平衡向免疫支持性肿瘤微环境倾斜[3]。以这种方式靶向微环境可重新激活甚至增强ICI疗法的效果。

作者指出,这些初步数据在迄今为止只有极少临床证据的晚期肺癌人群中提供了宝贵的临床见解。VARGADO正在进行当中,并已经扩展了患者招募。

贝伐珠单抗加EGFR TKI

抗VEGF抗体贝伐珠单抗与第一代EGFR TKI厄洛替尼的组合在一线条件下进行的II期JO25567试验[4]和III期NEJ026研究[5]中显示出大有前景的疗效。然而,EGFR TKI治疗加贝伐珠单抗在EGFR突变NSCLC和脑转移患者中的疗效尚未确定。因此,Jiang等人进行了多中心回顾性研究,以研究第一代EGFR TKI厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼(icotinib)联合贝伐珠单抗在多发性(> 3)脑转移患者中与单独使用TKI相比是否能够提高生存率[6]。总体而言,208名EGFR突变NSCLC和CNS疾病患者被纳入分析。其中59名接受过TKI和贝伐珠单抗治疗,149名接受过TKI单药疗法。厄洛替尼是最常用的EGFR TKI。

颅内PFS、全身PFS和OS被定义为主要终点。对于所有这些结果,与TKI单药疗法相比,组合产生显著优效的结果。贝伐珠单抗加TKI治疗的中位颅内PFS为14.0个月,单独TKI为8.2个月(HR,0.56;p < 0.001);全身PFS的结果为14.4与9.0个月(HR,0.55; p < 0.001)。更重要的是,贝伐珠单抗的添加导致死亡风险降低近50 %,中位OS为29.6与21.7个月(HR,0.51; p < 0.001)。同样,组合组在颅内缓解 (p = 0.001)和全身缓解(n = 0.019;图2)方面得到了更大的获益。

总体而言,这些发现表明,EGFR TKI与贝伐珠单抗的组合是EGFR突变NSCLC和多发性脑转移患者的选择。这甚至可以适用于一线条件,但此方面需要前瞻性数据。

与单独EGFR TKI相比,在EGFR TKI治疗之外添加贝伐珠单抗的颅内(左)和全身(右)缓解
图2:  与单独EGFR TKI相比,在EGFR TKI治疗之外添加贝伐珠单抗的颅内(左)和全身(右)缓解

参考文献

  1. Grohé C et al., Efficacy and safety of nintedanib plus docetaxel in lung adenocarcinoma patients following treatment with immune checkpoint inhibitors: first results of the ongoing non-interventional study VARGADO (NCT02392455). ELCC 2019, abstract 1190
  2. Fukumura D et al., Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15(5): 325-340
  3. van der Woude LL et al., Migrating into the tumor: a roadmap for T cells. Trends Cancer 2017; 3(11): 797-808
  4. Seto T et al., Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2014; 15(11): 1236-1244
  5. Naoki F et al., Phase III study comparing bevacizumab plus erlotinib to erlotinib in patients with untreated NSCLC harboring activating EGFR mutations: NEJ026. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9006)
  6. Jiang T et al., EGFR TKIs plus bevacizumab demonstrated survival benefit than EGFR TKIs alone in EGFR-mutant NSCLC patients with multiple brain metastases. ELCC 2019, abstract 1890

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