“PD-L1 表达如噩梦般复杂”

Martin Reck, MD, PhD, Department of Thoracic Oncology, Lung Clinic Grosshansdorf, Germany
Martin Reck 博士,就职于德国 Grosshansdorf肺病诊所胸腔肿瘤科

免疫疗法在未经筛选的病人中能产生有利作用。然而,生物标志物的使用是非常值得欢迎的。这样做的理由之一是出于遏制医疗系统中资金紧张的考虑,通过这样的措施让医生们能够排除不大可能从治疗中受益的患者。那么我们目前在生物标志物发展方面处于什么地位呢?

在免疫疗法中有两个问题紧密关联于生物标志物这一主题。首先,所有试图定义生物标志物的尝试都主要集中在作为疗效标志的反应性上。但是我们必须认识到,免疫疗法并不是靶向疗法,而且在这种治疗中并不一定能够观察到快速的肿瘤缩小。一种免疫疗法的疗效是由持久的肿瘤稳定所定义的。我们不得不对反应率在此是否为合适的终点提出质疑。
第二个问题是确定在免疫疗法中开发生物标志物的必要性。对此有两种选择:一种是生物标志物能够识别出从特定治疗中受益的患者,另一种是生物标志物能够排除不大可能受益的患者。这是需要加以确定的一个问题。当前我们对这两种策略都在进行探索。

目前有哪些证据可供使用?

基于来自 CheckMate 试验的分析,可以说患者年龄和机体表现状态对于抗 PD-1 抗体的功效都没有任何影响。在肿瘤组织学方面情况也是如此。我们在鳞状上皮瘤和非鳞状上皮瘤患者身上都观察到对于抗 PD-1 抗体和抗 PD-L1 抗体的持久反应。一个有趣的影响因素是吸烟。CheckMate 试验揭示了在吸烟者或既往吸烟者群体中存在很高的反应率[1, 2]。这一信号在其他抗PD-1/PD-L1 药物中也有发现;对于派姆单抗,在 PFS 和 OS 方面也出现了增大的受益[3]。众所周知,吸烟会在肺组织中导致慢性炎症反应。此外,吸烟者身上肺癌的突变多达不吸烟者的 10 倍。高突变负荷对肿瘤的免疫原性产生作用,并且可能与免疫疗法的疗效相关。来自 Rizvi 的数据证实了在接受过预治疗的 NSCLC 患者中突变负荷与派姆单抗治疗功效之间存在一种有趣的关联[4]。这种关联适用于反应率和 PFS。一种与这些终点相关的分子吸烟标签被发展出来。或许将来炎症标签也将具有相关性。关于抗 PDL1 抗体 durvalumab 获得的有趣数据暗示,存在一类受炎症驱动并且对免疫疗法高度敏感的肿瘤[5]。但令人失望的是,目前尚未发现有基于血液的标志物对抗 PD-1/PD-L1 抗体具有任何预测能力。

我们对于具有低突变负荷的肿瘤了解多少;比如那些带有活动 EGFR 突变的肿瘤?

这些数据是有限的和探索性的。但是,从 CheckMate 057 试验中已经得出一些信号。在具有阳性 EGFR 突变状态的患者群组中,纳武单抗的疗效似乎比多西他赛略逊一筹[6, 7]。对于其他抗 PD-1/PD-L1 抗体,例如atezolizumab [8, 9]和派姆单抗[10, 11]等,也观察到了类似的信号。

在很长一段时间里,PD-L1 表达都是生物标志物研究的主要焦点。那么您如何评价这种标志物的相关性呢?

PD-L1 表达与其他任何分子标志物都无关。在所有抗 PD-1/PD-L1 抗体中,都发现了 PD-L1 表达状态与反应之间以及与 PFS 和 OS 之间的明确相关性,甚至在一线条件下情况也是如此。但是我们必须认识到,PD-L1 阴性患者的 1 年总体生存率可达70 %。
PD-L1 并不是一种容易驾驭的标志物。事实上,它具有噩梦般的复杂性,在生物学、测定和后勤方面存在许多问题(表)。在实践中,采用不同的测定来进行测量,再加上对 PD-L1 阳性的不同定义,对 PD-L1 进行评价这件事变得异常复杂。目前,至少有四种不同检测方法都在使用中。如果我们要在临床上运用免疫疗法,那目前的方法是非常不实用的。
毫无疑问,迫切需要进一步发展和协调 PD-L1 评价。一项正在由药品生产商、提供检测系统的企业、科学界以及监管部分联合开展的全球倡议力图为 PD-L1 表达的使用提供切实可行的指导。

围绕开发 PD-L1 表达作为生物标志物所面临的挑战

围绕开发 PD-L1 表达作为生物标志物所面临的挑战

那么其他标志物又如何呢?

对于 PD-L2,已经证实其与 PD-L1 表达高度一致,并且在针对 PD-L1 作出调整后,其与抗 PD-1 抗体的反应之间存在关联[12]。在 NSCLC 的内皮和基质细胞中,PDL2 在肿瘤中高度表达,但是在正常组织中的表达水平则极低。此外,CD8+细胞向肿瘤“侵袭边缘”的浸润也很令人感兴趣。肿瘤对于抗 PD-1/PD-L1 抗体的反应被证明与预先存在的 D8+细胞的密度相关
[13]。

除了 EGFR 突变,未来还有哪些分子靶标会受到重视?

有关新的靶向治疗,例如关于 BRAF
抑制剂的数据即将出现。在我们的肺癌患者中,有 2 %至 3 %的人发生BRAF 突变。在这一领域,我们已经看到了一些非常有趣的数据。目前一项关于MEK 抑制剂和BRAF 抑制剂联合疗法的试验正在针对带有 BRAF 突变的患者进行。我相信靶向治疗选择将能够适用于这一患者群体。另一个可施药的标靶是 RET 易位。在我看来,推动未来的主要不是对分子靶标的识别,而是对一线靶向治疗后耐药性机制的识别,以及难治性三线情况下适当治疗方法的开发。
我们正处于一个可以讨论整体治疗过程的阶段。我们还无法治愈病人,但可以为他们提供长时间无病症 或病症稳定的生存期。各种疗法的顺序将变得非常重要,这还将会关系到是否有可能在疾病进展后为患者提供另一种活性药物。这在 EGFR 突变患者中已经成为现实;在疾病进展后,可以使用第三代药物来继续治疗。未来,可能还会出现第四代或第五代TKI 供选择使用。

从实际角度来看,目前肺癌患者治疗中面临的最大挑战是什么?

最大挑战之一是药物开发的动态。现在,我们有大量的新药可供使用,而治疗也变得非常复杂。但是,最大的挑战是得到肿瘤组织。在肺癌患者中,有时极难为全部所需的分子分析或翻译分析制备足够的材料。我们能否开发出仅需少量组织就能发挥作用的分子检测这一问题很快将会变得至关重要。另一个挑战当然是新药的药物经济学影响。免疫治疗剂是极其昂贵的。医疗保健体系是否能让所有患 者获得这些药物,还需我们拭目以待。

 

参考文献

  1. Reckamp K et al., WCLC 2015, abstract 736
  2. Paz-Ares L et al., Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2015; 33(suppl; abstr LBA109)
  3. Hellmann MD, WCLC 2015
  4. Rizvi NA et al., Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small-cell lung cancer. Science 2015; 348(6230): 124-128
  5. Higgs B et al., High tumoral IFNγ mRNA, PD-L1 protein, and combined IFNγ mRNA/PD-L1 protein expression associates with response to durvalumab (anti-PD-L1) monotherapy in NSCLC patients. Ann Oncol 2015; 26(suppl 6): abstract 15LBA
  6. Gettinger S et al., CMSTO 2014
  7. Hellmann MD, ESMO 2014, abstract 6111
  8. Horn L et al., WCLC 2013, abstract 2347
  9. Soria J et al., Clinical activity, safety and biomarkers of PD-L1 blockade in non-small-cell lung cancer (NSCLC): additional analyses from a clinical study of the engineered antibody MPDL3280A (anti-PD-L1). ECC 2013, abstract 3408
  10. Hellmann et al., Efficacy of pembrolizumab in key subgroups of patients with advanced NSCLC. J Thorac Oncol 2015; 10(suppl 2): MINI03.05
  11. Garon E et al., Antitumor activity of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) and correlation with programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in a pooled analysis of patients (pts) with advanced non-small-cell lung carcinoma (NSCLC). ESMO 2014, abstract LBA43
  12. Yearley J et al., PD-L1 expression in human tumors: relevance to anti-PD-1 therapy in cancer. ECC 2015, abstract 18LBA
  13. Tumeh PC et al., D-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 2014; 515(7528): 568-571

 

Interview: Martin Reck, MD, PhD, Department of Thoracic Oncology, Lung Clinic Grosshansdorf, Germany
Author: Judith Moser