克唑替尼(crizotinib)失效后,新一代 ALK 抑制剂表现优异

ALK 融合基因阳性肺癌在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的发生率达5 % [1]。ALK 抑制剂克唑替尼在 ALK阳性晚期 NSCLC 患者身上显示出显著的初始疗效。
然而,大多数患者最终产生耐药性,其中中枢神经系统(CNS)是最常见的首先进展部位之一。这些患者中大约有一半人在克唑替尼治疗期间发展成 CNS 转移。新一代 ALK 抑制剂代表了在使用克唑替尼时发生疾病进展的患者的有效选择。

ASCEND-5

色瑞替尼(ceritinib)是一种效力比克唑替尼高 20 倍的新一代 ALK 抑制剂[2]。在 ASCEND-1 和 ASCEND-2 试验中已经证明色瑞替尼在经预先治疗患者中的抗肿瘤作用[3-5] 。在ASCEND-2 中,色瑞替尼治疗在经化疗和使用克唑替尼后发生疾病进展的ALK 阳性 NSCLC 人群,包括脑转移患者中促发了持久反应[5]。
在 ESMO 大会上,Scagliotti 等人介绍了在经克唑替尼预先治疗条件下将色瑞替尼与二线化疗进行比较的验证性 III 期 ASCEND-5 研究[6]。在这项全球性随机化开放标签试验中,总 共 231 名局部晚期或转移性 ALK 阳性NSCLC 患者在 20 个国家的 99 个地点进行随机分组。进入研究之前,这些患者已接受过一种或两种用于晚期疾病的化疗方案,以及克唑替尼(在任意时间)。治疗包括 750 mg/日色瑞替尼或者培美曲塞(pemetrexed)或多西他赛(docetaxel)化疗。PFS 被定义为主要研究终点。在每组中,超过一半的患者有转移性脑部疾病,而在这些病例中有三分之一已对 CNS 施用放疗。

色瑞替尼治疗的丰富获益

这种 ALK 抑制剂治疗被证明是高效的。根据盲独立审查委员会,治疗在PFS 方面促发了有统计显著性和临床意义的提高(BIRC;5.4 个月与 1.6 个月;HR, 0.49;p < 0.001)。这种效果在多个亚组中稳健而一致。临床获益得到了 ORR(39.1 %与 6.9 %)和DCR(76.5 %与 36.2 %)的进一步支持。OS 数据在数据截止时尚不成熟。安全特性与先前色瑞替尼研究中的观察结果相符,主要表现为腹泻、恶心、呕吐和转氨酶升高。
对患者自报结果的分析表明,与
化疗相比,色瑞替尼显著改善了肺癌特异性症状和总体健康状况。虽然使用 QLQ-C30 问卷进行评估的大多数症状都因色瑞替尼治疗而得到改善,但根据针对胃肠道症状(即,腹泻、恶心和呕吐)的两项量表,观察到采用这种 ALK 抑制剂时的一些恶化。作者结论认为,这些结果将色瑞替尼确立为耐克唑替尼 ALK 阳性 NSCLC 患者的优选治疗选择。

ASCEND-3 的长期随访:引人注目的发现

Felip 等人介绍了全球性 II 期单组开放标签 ASCEND-3 研究的长期随访,其中在 124 名未曾接受先前 ALK 抑制剂治疗的转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者中对色瑞替尼进行了评估[7]。这些患者初次接受化疗(但仅有两名患者)或者已经用多达三线化疗进行了治疗,并在最近的化疗方案期间或之后遭遇疾病进展。在基线时允许无症状或神经稳定脑转移。40 %的患者在进入研究时有脑部病灶;53.1 %的患者已施用局部放疗。根据研究人员设定,主要终点为 ORR。
经过 25.9 个月的中位随访后, 48.4 %的患者仍在接受治疗。就全身疗效而言,分析得出根据研究者为 67.7 %以及根据 BIRC 为 63.7 %的有力 ORR 结果(表)。在 94.7 %的患者中发生了从基线的肿瘤负荷减少。根据研究者和 BIRC,分别在 90.3 %和 86.3 %的患者中获得了疾病控制。研究在中位 PFS(根据研究者和 BIRC分别为 16.6 个月和 18.4 个月)和 OS方面揭示了引人注目的结果:在第 24月,67.5 %的患者存活,并且尚未达到中位 OS。色瑞替尼在脑转移患者中也显示出活性。在基线时有 CNS 病灶的患者实现了 57.1 %的全身 ORR 和10.8 个月的中位 PFS。在 61.5 %的患者中获得了总体颅内反应。

根据研究者和盲独立审查委员会(BIRC),ASCEND-3 研究中使用色瑞替尼观察到的全身疗效

根据研究者和盲独立审查委员会(BIRC),ASCEND-3 研究中使用色瑞替尼观察到的全身疗效

在长达 29 个周期的随访中更新的患者自报结果与先前报告一致。患者表现出从基线的症状负荷改善,其中整体肺癌症状量表得分的平均变化范围在-3.39 至-14.83。生存质量在治疗时得到保持。

艾乐替尼(alectinib):关键数据更新

高选择性且有效的口服 ALK 抑制剂艾乐替尼已被 FDA 批准用于治疗使用克唑替尼发生疾病进展或对克唑替尼不耐受的患者。形成此项批准基础的是两项关键 II 期研究:全球 NP28673 试验和北美 NP28761 试验[8-11]。试验总共招募了 225 名经先前治疗的局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者,这些患者在以前的克唑替尼治疗之后已发生疾病进展。所有患者接受每日两次口服 600 mg 艾乐替尼。
在 ESMO 2016 大会上介绍了NP28673 的更新安全性和疗效分析,这些数据证明了艾乐替尼的全身性和在 CNS 中的强大疗效和良好耐受性
[12]。根据独立审查委员会,在可评价反应的患者中,ORR 为 50.8 %。化疗初治患者比已接受过先前化疗的患者获益程度更大(ORR 分别为 73.1 %和44.8 %)。在可评价反应的个体中, DCR 为 78.7 %。在意向治疗人群中,中位 PFS 为 8.9 个月,而中位 OS 为26 个月。在基线时患有可测量 CNS 疾病的患者具有 58.8 %的 CNS ORR。一项探索性分析评估了 NP28673和 NP28761 中的显效时间[13]。确定患者能够从艾乐替尼获益的速度被评为针对有症状患者和即将出现症状(特别是 CNS 内的症状)患者的重要因素。此外,反应的快速性与患有活跃 CNS 疾病的患者相关,这是一个医疗需求远未得到满足的领域。研究结果显示,艾乐替尼治疗可以实现快速反应。在第一次评估时(NP28673 中为 8 周,NP28761 中为 6 周),所有人群中的大多数患者表现出 RECIST反应。这也适用于患有可测量和/或不可测量 CNS 疾病的患者中的 CNS 反应开始时间,无论这些患者是否接受过先前放疗。针对早期临床获益(<6周)的进一步调查对于评价艾乐替尼用于初始治疗 CNS 转移的作用是有必要的,且具有减少放射治疗的潜力。

brigatinib 的显著抗肿瘤活性

正在进行的 I/II 期、单组、多中心剂量递增、剂量扩大试验正在评价临床研究性下一代 ALK 抑制剂 brigatinib在晚期恶性肿瘤患者中的作用。试验包含 79 名 ALK 阳性 NSCLC 患者,他们当中 90 %接受过先前克唑替尼治疗。
在 20 个月的中位治疗时间之后关于 brigatinib 对 ALK 阳性 NSCLC 患者的活性和安全性的更新数据显示,利用 brigatinib 在几乎所有病例中都获得了肿瘤减小[14]。72 名可评价患者中有 33 %获得了靶病灶 100 %减小。在所有 brigatinib 剂量下,经证实ORR 达 62 %。100 %的克唑替尼初治患者获得了经证实客观反应,包括三例完全缓解。87 %的患者实现了疾病控制。中位 PFS 在克唑替尼初治人群中尚未达到,而在先前接受过克唑替尼的患者中为 12.9 个月。OS 方面,这两组的 1 年总生存率分别为 100 %和 77 %(图)。根据对脑转移患者的分析(n = 50),brigatinib 在 CNS 中 具有高活性。在患有可测量基线疾病的患者中,颅内 ORR 为 67 %。最常见的治疗突发不良事件为恶心、疲劳、腹泻、头痛和咳嗽。 来自这项 I/II 期研究的结果支持对以 90 mg/日和 180 mg/日施用的brigatinib 的进一步评价。国际随机化剂量评价 ALTA 试验 表明, brigantinib 有潜力作为克唑替尼耐药条件下的一种新的治疗选择[15]。已经在患有晚期 ALK 阳性 NSCLC 的ALK 抑制剂初治患者中启动了随机化III 期 brigatinib 与克唑替尼对比试验(ALTA-1L; NCT02737501)。

使用 brigatinib 获得的总生存期(ITT 人群)
图:使用 brigatinib 获得的总生存期(ITT 人群)

 

参考文献

  1. Dearden S et al., Mutation incidence and coincidence in non small-cell lung cancer: metaanalyses by ethnicitiy and histology (mutMap).
    Ann Oncol 2013; 24(9): 2371-2376
  2. Friboulet L et al., The ALK inhibitor certinib overcomes crizotinib resistance in non-small lung cancer. Cancer Discov 2014; 4: 662-673
  3. Shaw AT et al., Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Engl J Med 2014; 370: 1189-1197
  4. Kim DW et al., Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 452-463
  5. Crinò L et al., Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-
    Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol 2016; 34: 2866-2873
  6. Scagliotti G et al., Ceritinib versus chemotherapy in patients with advanced ALK+ NSCLC previously treated with chemotherapy and crizotinib: results from the confirmatory phase III ASCEND-5 study. ESMO 2016, abstract LBA_42
  7. Felip E et al., Phase II study of ceritinib in previously treated ALKi-naïve patients with ALK+NSCLC: whole-body efficacy in all patients and
    in patients with baseline brain metastases. ESMO 2015, abstract 1208O
  8. Ou SH et al., Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: A phase II global study. J Clin Oncol 2016; 34:
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  9. Barlesi F et al., Updated efficacy and safety results from a global phase 2, open-label, single-arm study (NP28673) of alectinib in crizotinib-
    refractory ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC). Eur J Cancer 2015; 51(Suppl. 3): abstr 3101
  10. Shaw AT et al., Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 234-242
  11. Shaw AT et al., J Thorac Oncol 2015; 10 (Suppl. 2): abstr 1261
  12. Barlesi F et al., Updated efficacy and safety from the global phase II NP28673 study of alectinib in patients with previously treated ALK+
    non-small-cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2016, abstract 1263P
  13. Gandhi L et al., Time to response in patients with ALK+ NSCLC receiving alectinib in the phase II NP28673 and NP28761 studies. ESMO
    2016, abstract 1209PD
  14. Bazhenova LA et al., Brigatinib in patients with anaplastic lymphoma kinase-positive nonsmall cell lung cancer in a phase 1/2 trial. ESMO 2016, abstract 1207PD
  15. Kim D-W et al., Brigatinib in patients with crizotinib-refractory ALK+ non-small cell lung cancer: first report of efficacy and safety from a pivotal
    randomized phase 2 trial (ALTA). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9007)

Author: Judith Moser, Lecture Board: Maximilian Hochmair