免疫刺激作为有希望的SCLC疗法

IMPULSE

关于广泛性疾病小细胞肺癌(SCLC)存在较高的未获满足医疗需求,该疾病显示出较差的结果,中位OS为9-11个月。一线化疗通常引起明显反应,而反应者通常仅经历有限的疾病控制期。
基于激活免疫系统可延长这些患者的病情稳定性,从而最终影响其生存期的假设,Thomas等人评估了toll样受体9(TLR9)激动剂lefitolimod的活性[1]。lefitolimod利用在化疗过程中降低的肿瘤负荷和释放的肿瘤抗原通过多种途径来广泛增强先天和获得性免疫系统而进行免疫监视[2-4]。
探索性随机化对照II期IMPULSE研究在比利时、奥地利、德国和西班牙的41个中心进行。招募在四周期铂类诱导化疗后已经发生PR或CR的广泛性疾病SCLC患者。他们以3:2的比例被随机分配至使用lefitolimod加铂类化疗(第5/6周期)治疗,然后用lefitolimod进行维持的实验组(n = 61)或对照组(n = 41)。这里,患者仅接受第5/6周期的化疗,随后根据当地实践进行后续治疗。lefitolimod以每周两次皮下注射60mg的剂量给予。意向治疗(ITT)人群的OS被定义为IMPULSE研究的主要终点。

 

确定作用方式

试验选择的次要终点包括药效动力学标记物的标准化检测(即单核细胞的激活和趋化因子IP-10的分泌),以确认lefitolimod的作用方式。在治疗开始前和此后至少4周以比较方式评估单核细胞和IP-10。事实上,与预期相同,发生CD169阳性单核细胞计数和IP-10水平的显著增加。IMPULSE证明lefitolimod在与化疗联合使用时所增加的毒性有限。与对照组相比,实验组中的咳嗽和头痛较多。3级AE很少发生,并且没有报告发生4级或5级AE。
虽然ITT人群的OS分析显示在生存率方面无显著差异(使用基于lefitolimod的方案和仅使用化疗分别为279.0与272.0天;HR,1.27;p = 0.53),但根据预先计划的分析,在某些亚组中存在lefitolimod的活性信号。报告慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的死亡风险降低了46%(316.0与246.0天;HR,0.54)。

 

低活化B细胞计数情况下的活性

对于基线处活化B细胞数量较少的群体获得了有趣的结果。该队列包含38人,其中23人接受了lefitolimod。这些患者使用lefitolimod和仅使用化疗的中位OS为284.0与231.5天(HR,0.59)。活化B细胞被定义为CD19阳性B细胞的CD86阳性比例,截止值为15.4%。低活化B细胞计数的预测值在不同分析中相一致(即中位数、四分位数、五分位数、划定截止值;)。
这种现象可能是由于通过活化/调节性B细胞对lefitolimod所引发抗肿瘤反应的抑制,意味着这些细胞的数量较少有利于lefitolimod治疗完全发挥作用。后续步骤包括在具有低活化B细胞计数的患者群体中验证lefitolimod。

图: 不同分析中具有低活化B细胞计数患者的总生存率
: 不同分析中具有低活化B细胞计数患者的总生存率

 

参考文献

  1. Thomas M et al., Top-line data from the randomized phase 2 IMPULSE study in small-cell lung cancer (SCLC): immunotherapeutic maintenance treatment with lefitolimod. ESMO 2017, abstract 1527O
  2. Kapp K et al., Genuine immunomodulation with dSLIM. Mol Ther Nucleic Acids 2014; 3: e710
  3. Schmidt M et al., Design and structural requirements of the potent and safe TLR-9 agonistic immunomodulator MGN1703. Nucleic Acid Ther 2015; 25(3): 130-134
  4. Wittig B et al., MGN1703, an immunomodulator and toll-like receptor 9 (TLR-9) agonist: from bench to bedside. Crit Rev Oncol Hematol 2015; 94(1): 31-44

 

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