免疫检查点抑制:图景正慢慢变得完整

KEYNOTE-024:一线 PD-L1 集人群

抗 PD-1 抗体派姆单抗(pembrolizumab)已被批准用于治疗PD-L1 表达晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。KEYNOTE-024 研究的重点集中在派姆单抗与铂类双药化疗的一线比较[1]。化疗方案包括 5种选择,其中两种(培美曲塞(pemetrexed)联合卡铂(carboplatin );培美曲塞联合顺铂(cisplatin))仅用于非鳞状 NSCLC。总共 305 名患者在 16 个国家的 142 个地点随机分组。该人群在 PD-L1 表达方面富集,因为一个关键的资格标准是 PD-L1 肿瘤比例得分(TPS)≥ 50 %(即,在至少 50 %的肿瘤细胞上存在 PD-L1 表达)。大约 20 %的病人患有鳞状组织学肿瘤。
使用派姆单抗获得的无进展生存
期(PFS)明显高于铂类双药化疗, 体现为 50 %的风险降低(10.3 个月与6.0 个月;HR;0.50;p < 0.001;图
1)。对于采用派姆单抗和化疗的患者,第 12 月的 PFS 分别为 48 %和15 %。用派姆单抗治疗的患者还体验到显著的总生存率(OS)获益(HR, 0.60;p = 0.005),尽管从化疗的总交叉率达 50 %。在两组中均尚未达到中位 OS。在第 12 月,分别有 70 %和54 %的患者存活。同样地,在经确认客观反应率(ORR)差异方面,派姆 单抗高出 17 %(45 %与 28 %;p = 0.0011)。

在 KEYNOTE-024 中的无进展生存期:使用派姆单抗与化疗相比的获益
图 1:在 KEYNOTE-024 中的无进展生存期:使用派姆单抗与化疗相比的获益

使用抗 PD-1 抗体观察到 6例完全反应。尽管更长期暴露于派姆单抗(7.0 个月与 3.5 个月),但实验组各级别不良事件(AE)率都较低。由于派姆单抗的这一优异疗效,数据监测委员会建议停止试验。
根据作者说法,在约三分之一的晚期 NSCLC 患者中检测到 PD-L1 TPS ≥ 50%,而这标识出了最有可能从抗 PD-1 治疗中获益的患者。派姆单抗应当成为高 PD-L1 表达水平晚期NSCLC 一线治疗的新护理标准。

派姆单抗联合化疗:KEYNOTE-021

有理由联合使用化疗和免疫疗法,因为化疗本身就具有一些免疫学作用,并且可以诱导肿瘤细胞上的 PD-L1 表达。多队列 I/II 期 KEYNOTE-021 试验提供了这一领域的临床数据,该项试验针对晚期 NSCLC 患者评价基于派姆单抗的联合治疗[2]。本研究的 G队列中的病人患有未经治疗的 IIIB 或IV 期非鳞状 NSCLC,他们被随机给予为期 2 年每 3 周 200 mg 派姆单抗联合卡铂或培美曲塞(n = 60),或者仅卡铂联合培美曲塞(n = 63)。允许进行培美曲塞维持治疗。 根据盲独立中央审查,通过向化疗添加派姆单抗,被定义为主要终点的客观反应率(ORR)几乎翻倍(55 %与 29 %;p = 0.0016;图 2)。在反应人群中,实验组中的显效时间短于对照组(1.5 个月与 2.7 个月),并且在实验组中有更高百分比的患者表现出持续反应(88 %与 78 %)。值得注意的是,仅有两名接受派姆单抗治疗的患者在 6 周的最初评估中经历原发性疾病进展(即,3 %,相比于对照组中的 17 %)。在派姆单抗组中,对于< 1 %和≥ 1 %的 PD-L1 表达,ORR相近。
派姆单抗组合的无进展生存期(PFS)较好,并且这里进展或死亡的风险几乎减半,其中派姆单抗联合化疗的 PFS 超过 1 年(13.0 个月与8.9 个月;HR, 0.53;p = 0.0102 。两组间 OS 无差别。在第 6 月,采用这两种治疗方案的患者中有 92 %存活。派姆单抗组合的 3/4 级 AE 更频繁,但这并没有转化为更高的停药率。总体 上,派姆单抗联合卡铂和培美曲塞对于化疗初治晚期非鳞状 NSCLC 患者似乎是一种有效的治疗选择。

KEYNOTE-021 中的经确认客观反应率
图 2:KEYNOTE-021 中的经确认客观反应率

OAK 试验中使用 atezolizumab获得长达 4 个月 OS 提高

在 II 期 POPLAR 研究中,抗 PD-L1抗体 atezolizumab 在晚期 NSCLC 患者中关于 OS 显示出相比多西他赛(docetaxel)的优势[3, 4]。在随机化III 期条件下,OAK 试验在先前已接受包括至少一种铂基方案在内的一线或两线化疗的局部晚期或转移性NSCLC 患者中,将每 3 周 1200 mg atezolizumab 与每 3 周 75 mg/m2多西他赛进行了比较[5]。患者招募与其PD-L1 表达状态无关。不允许交叉。协同主要终点包括意向治疗(ITT)人群中的 OS 以及在≥ 1 %的肿瘤细胞(TC)或免疫细胞(IC)上存在 PD-L1 表达的患者中的 OS。OAK 数据是针对 PD-L1 导向性抗体获得的首个 III期结果,预计共有 1225 名患者被招募进入研究。
对前 850 名患者的分析表明, OAK 达到了其协同主要终点。在 ITT人群中,atezolizumab 治疗关联于显著而有临床意义的 OS 获益(13.8 个月 与 9.6 个 月;HR, 0.73 ; p = 0.0003)。生存曲线早在 3 个月时就已分离,并随时间推移保持分离。第18 月时,atezolizumab 组中存活的患者几乎为多西他赛组的两倍(40 %与27 %)。对于在≥ 1 %的 TC 或 IC (TC1/2/3 或 IC1/2/3)上存在 PD-L1 表达的患者人群的 55%,观察到可比的 OS 获益(15.7 个月与 10.3 个月;HR, 0.74;p = 0.0102)。然而,无 PD-L1 表达或者具有最少 PD-L1 表达(< 1 %;TC0 和 IC0)的患者亚组也有受益,具有 0.75 的相似 HR ( 12.6 个月与 8.9 个 月;p = 0.0205)。最大 OS 提高发生在具有最高 PD-L1 表达(在≥ 50 %的TC 或≥ 10 %的 IC 上存在 PD-L1 表达; TC3 或IC3)的人群中,这部分人群占总人数 的 16 %。这里,使用 atezolizumab 治疗获得的 OS 获益转化为 59 %的死亡风险降低(中位 OS 为 20.5 个月与 8.9个月;HR, 0.41;p < 0.0001)。
如根据 PD-L1 表达绘制的 OS 森林图所示(图 3),除了其中患者获得更大受益的最高表达亚组以外,HR 在所有的亚组中相似。随机分入化疗组中并在随后接受免疫治疗的 17 %的患者进一步支持由 atezolizumab 带来的OS 获益。

OAK 试验:根据 PD-L1 表达,使用 atezolizumab 和多西他赛的 OS
图 3:OAK 试验:根据 PD-L1 表达,使用 atezolizumab 和多西他赛的 OS

补充分析

由于 OAK 试验中同时包含非鳞状和鳞状组织学亚型患者,研究者还评估了治疗在这些亚组中的 OS 作用。在两个队列中,atezolizumab 均在 HR方面占优,达 0.73。不论性别、年龄、ECOG 机体表现状态、先前治疗线数量、吸烟史和基线中枢神经系统(CNS)转移,在大部分亚组中都观察到相似的 OS 优势。唯一的例外是带有 EGFR 激活突变的患者,他们没有从采用抗 PD-L1 抗体的这种治疗中受益。这种现象也已在其它 PD-L1 抑制剂中观察到。
如先前评估免疫治疗的试验中所显示,仅在具有最高 PD-L1 表达的患者群体中观察到显著的 PFS 获益。相应地,反应率仅在该高表达亚组中表现出使用 atezolizumab 的获益。总体上,在 atezolizumab 组中的的反应持续时间比多西他赛组中长得多(ITT人群的中位反应持续时间为 16.3 个月与 6.2 个月)。在所有 PD-L1 亚组中都观察到这种效应。
尽管治疗的持续时间较长, atezolizumab 的耐受性良好。在试验组中,3/4 级 AE 的发生频率较低,而导致停药、剂量调整、延迟或中断的AE 情况也是如此。只有肌肉骨骼疼痛和瘙痒在使用 atezolizumab 时发生率比使用多西他赛时更频繁;对于所有其它 AE,情况是相反的。报告的免疫介导 AE 发生率低至 1%以下。

来自关键性派姆单抗试验的消息

III 期 KEYNOTE-010 研究在 1034 名经先前治 疗的 PD-L1 表 达晚期NSCLC 患者中证明了派姆单抗相比于多西他赛的疗效和安全性[6]。因此,这为欧洲批准派姆单抗用于该适应症提供了基础。在额外六个月的随访后进行的更新分析表明,在 TPS ≥ 50 %和≥ 1 %人群中,使用 2 mg/kg 和 10 mg/kg 派姆单抗获得的 OS 持续优于多西他赛[7]。PFS 与先前观察到的相似,并且反应持久。总体而言,这些研究结果证实了派姆单抗可作为经预先治疗的 PD-L1 表达晚期 NSCLC 患者的一种标准治疗。
Barlesi 等人在 KEYNOTE-010中 , 使用 EORTC QLQ-C30 、 EORTC QLQ-LC13 和 EuroQoL-5D-3L 量表,评估了派姆单抗和多西他赛对健康相关生存质量的影响[8]。对于从基线到第 12 周的变化,派姆单抗与多西他赛相比,在 EORTC QLQ-C30总体健康状况/生存质量得分方面有数字上的或显著的提高。相比于多西他赛,派姆单抗还延长了咳嗽、呼吸困难和胸痛的 EORTC QLQ-LC13 复合终点的恶化时间。这些发现,连同来自支持性患者自报结果分析的结果,表明在该人群中使用派姆单抗保持了患者健康相关生存质量和症状,或者相比于多西他赛产生了更大程度的改善。

两年数据:CheckMate 017 和057

基于全球随机化开放标签 III 期CheckMate 017 和 057 试验的结果,纳武单抗(nivolumab)成为经先前治疗的 NSCLC 患者的标准疗法。在这两项研究中,纳武单抗与多西他赛相比,显著延长了经先前治疗的鳞状NSCLC 患者(CheckMate 017)[9]或非鳞状 NSCLC 患者(CheckMate 057)[10]的 OS。
在 ESMO 大会上展示了≥ 2 年随访后更新的疗效和安全性数据[11]。这些数据表明在全部两项试验中,纳武单抗相比多西他赛提高的总生存率从第 1 年到第 2 年保持一致。在反应者中,大约三分之一的纳武单抗治疗患者(而没有任何多西他赛治疗患者)有持续反应。持久反应的发生与 PD-L1 表达水平无关。针对纳武单抗治疗未发现新的安全信号。治疗相关选择的 AE 通过使用方案定义的毒性管理算法进行管理,并且在大多数患者中获得解决。
Reck 等人展示了纳武单抗与多西他赛对 CheckMate 057 中所治疗患者的整体健康状况的影响的相关数据
[12]。EQ-5D VAS 和肺癌症状量表都表明纳武单抗与多西他赛相比更好地保持了健康状况、健康相关生存质量和症状控制。此外,这两项评估暗示了纳武单抗相比多西他赛在患者自报 结果中的改善,并且表明获益在生存曲线分离之前就已开始,纳武单抗再次占优。

在 CheckMate 026 中几乎没有任何一线获益

在 IV 期或复发性 PD-L1 阳性 NSCLC患者中,一线纳武单抗得到了阴性结果。开放标签国际 III 期 CheckMate 026 研究在该人群中将一线纳武单抗与铂基双药化疗进行了比较[13]。PD-L1表达≥ 1%为强制要求。在疾病进展情况下向纳武单抗交叉为可选项。根据独立放射学检查,在≥5 % PD-L1 阳性人群中 PFS 这一主要终点的结果在两种方案之间无显著差异(纳武单抗和化疗分别为 4.2 个月与 5.9 个月)。 OS 也是如此(14.4 个月与 13.2 个月)。疾病进展在纳武单抗组中更常见(27.5 %与 9.9 %),但是当观察到反应时,纳武单抗的反应持续时间比化疗治疗人群长两倍以上(12.1 个月与 5.7 个月)。
总体上,亚组反映了整体研究人群。鳞状组织学患者在得到纳武单抗治疗时关于 PFS 和 OS 似乎有良好表现,而非鳞状组织学人群则似乎是相反情况;然而,由于置信区间重叠,无法得出明确结论。CheckMate 227试验继续评价纳武单抗作为单一疗法 以及与易普利姆玛(ipilimumab)或标准化疗联合使用,在 IV 期或复发性NSCLC 一线条件下的作用。

纳武单抗的新辅助应用

在招募 18 名新诊断患有可切除 I 期(> 2 cm)/II 期/IIIA 期 NSCLC 的患者的一项试验中,施用新辅助纳武单抗产生了初步但较理想的数据[14]。在早期 NSCLC 中新辅助使用抗 PD-1策略的理由来自于这样的事实,即:I至 III 期 NSCLC 尽管被认为是早期疾病,但预后不良,并且通过辅助化疗仅有较少的获益。在手术切除前 4 周和 2 周以 3 mg/kg 剂量施用纳武单抗。主要终点为安全性和耐受性。探索性终点包括血液和肿瘤的各种相关分析,以及病理反应等其它临床结果参数。
这两个新辅助剂量的纳武单抗没有延迟或干扰任何患者的手术切除。根据对反应的探索性分析,22 %的患者有影像学反应,并且有 7 名患者表现出从治疗前临床阶段的病理降期。重大病理反应定义为切除时残余活肿瘤细胞< 10 %。表现出重大病理反应的这 7 名患者中之一体验到病理完全反应(图 4)。这些患者的肿瘤显示出 免疫细胞浸润。毒性与针对纳武单抗进行的其它研究中观察到的安全特性一致,并且治疗耐受性良好。三分之一的患者经历了各级别治疗相关 AE,但只有一例为 3/4 级 AE。关于肿瘤浸润淋巴细胞的基因组学和功能方面的综合研究正在开展,并且更大规模的随访临床研究也在计划之中。

在新辅助施用两个纳武单抗剂量后,17 名早期 NSCLC 患者的肿瘤病理反应
图 4:在新辅助施用两个纳武单抗剂量后,17 名早期 NSCLC 患者的肿瘤病理反应

 

参考文献

  1. Reck M et al., KEYNOTE-024: pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced NSCLC with a PD-L1 TPS
    ≥50 %. ESMO 2016, abstract LBA8_PR
  2. Langer CJ et al., Randomized phase 2 study of carboplatin and pemetrexed ± Pembrolizumab as first-line therapy for advanced
    NSCLC: KEYNOTE-021 cohort G. ESMO 2016, LBA46_PR
  3. Fehrenbacher L et al., Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre,
    open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10030):1837-46
  4. Smith DA et al., Updated survival and biomarker analyses of a randomized phase II study of atezolizumab vs docetaxel in 2L/3L NSCLC
    (POPLAR). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9028)
  5. Barlesi F et al., Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. ESMO
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  6. Herbst RS et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-
    010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540-1550
  7. Herbst RS et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-expressiong NSCLC: updated outcomes of KEYNOTE-010.
    ESMO 2016, abstract LBA48
  8. Barlesi F et al., Assessment of health-related quality of life in KEYNOTE-010: a phase 2/3 study of pembrolizumab versus docetaxel in patients
    with previously treated advanced NSCLC. ESMO 2016, abstract 1219P
  9. Brahmer J et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 123-135
  10. Borghaei H et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med 2015; 373:
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  11. Barlesi F et al., Long-term outcomes with nivolumab vs docetaxel in patients with advanced NSCLC: CheckMate 017 and Check-
    Mate 057 2-y update. ESMO 2016, abstract 1215PD
  12. Reck M et al., Overall health status in patients with advanced non-squamous NSCLC treated with nivolumab or docetaxel in Check-
    Mate 057. ESMO 2016, abstract 1217PD
  13. Socinski MA et al., CheckMate 026: A phase 3 trial of nivolumab vs investigator’s choice of platinum-based doublet chemotherapy as firstline
    therapy for stage IV/recurrent programmed death ligand 1-positive NSCLC. ESMO 2016, abstract LBA7_PR
  14. Forde PM et al., Neoadjuvant anti-PD-1, nivolumab, in early stage resectable NSCLC. ESMO 2016, abstract LBA41-PR

Author: Judith Moser, Lecture Board: Maximilian Hochmair