在 KRAS 突变 NSCLC 中使用司美替尼(selumetinib)未取得III 期获益

KRAS 的致癌突变界定了 NSCLC 中最大的基因组亚型(图)。该患者群组从化疗得到的临床获益似乎低于总体NSCLC 人群。目前没有针对 KRAS 突变肺肿瘤患者的特异性靶向治疗。然而,KRAS 突变与收敛于 MEK1/2 的RAS/RAF/ MEK/ERK 通路的激活相关,使得 NSCLC 中的 KRAS 突变成为口服 MEK1/2 抑制剂司美替尼的潜在标靶。实际上,在 II 期试验中,与安慰剂加多西他赛(docetaxel)相比,司美替尼与多西他赛组合使用显示出令人鼓舞的活性,显著提高了PFS 和 ORR [1]。
因此, III 期 SELECT-1 研究在一线治疗失败后的 KRAS 突变晚期NSCLC(IIIB-IV 期)患者中测试了每日两次 75 mg 司美替尼联合多西他赛相比安慰剂加多西他赛的作用[2]。研究者评估的 PFS 被定义为主要终点。总体上,对 510 名患者进行了随机分配。SELECT-1 是针对 KRAS 突变NSCLC 患者的二线治疗首次开展和规模最大的前瞻性 III 期随机化双盲试验。

腺癌的分子亚型
图:肺腺癌的分子亚型

然而,PFS 在治疗组之间没有显著差异(使用司美替尼联合多西他赛 和单纯使用多西他赛分别为 3.9 个月与2.8 个月;HR,0.93)。这也适用于OS(分别为 8.7 个月与 7.9 个月;HR,1.05)。关于 PFS 和 OS,没有证据表明亚组治疗具有统计学显著的相互作用。在实验组中,ORR 得到数值上的改善(证实反应,13 % 与9 %);然而,反应仅持续 2.9 个月(相比对照组为 4.5 个月)。司美替尼联合多西他赛的安全特性与多西他赛的历史数据和司美替尼的新增数据一致。 目前,关于 II 期结果没有转化为 阳性 III 期研究的原因尚无明确定论。针对不同 KRAS 密码子突变以及 PD-L1、LKB1 和 TP53 状态的探索性分析正在进行或计划当中。

 

参考文献

  1. Jänne PA et al., Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebocontrolled, phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 38-47
  2. Jänne PA et al., Selumetinib in combination with docetaxel as second-line treatment for patients with KRAS-mutant advanced NSCLC: results from the phase III SELECT-1 trial. ESMO 2016, abstract LBA47_PR

Author: Judith Moser