希少ドライバー変異:BRAF-およびHER2-変異NSCLC

第一選択ダブラフェニブに加えてトラメチニブ

NSCLCでのBRAFドライバー変異は2%で希であるが[1、2]、BRAFV600E変異による腫瘍には態を示唆する組織学的特徴を有する[3]。プラチナベースの化学療法で治療した場合、これらの患者は良好な転帰をあまり示さなかった[3、4]。
BRF113928マルチコホート非無作為化フェーズII試験では、進行BRAFV600E-変異NSCLC患者で、BRAF阻害剤ダブラフェニブとMEK阻害剤トラメチニブを用いて標的方法を調査した。この臨床試験にはダブラフェニブ単剤療法群(コホートA)のほか、1日2回ダブラフェニブ150mgに加えて毎日トラメチニブ2mgの治療を受ける2剤併用群(コホートBとコホートC)を含んだ。コホートCが治療未経験集団を含んだ一方で、コホートBは事前に治療を受けた患者から構成された。各コホートの主要評価項目は治験責任医師が評価したORRであった。独立審査委員会(IRC)がRECISTに従って奏効を審査した。
コホートAとB全体にわたる間接比較によって、事前治療を受けた患者においてダブラフェニブ単剤療法よりもダブラフェニブとトラメチニブの併用投与でORRが高く、PFS中央値が長くなることを実証した[5, 6]。2017年ESMO学会で、Planchard等は、ステージIV NSCLC患者36人から構成される治療未経験コホートCで得られた所見を発表した[7]。これは、BRAFV600E-変異転移NSCLC患者における第一選択療法としてのBRAFとMEK阻害剤併用の最初の研究である。

 

2年時に51%生存

ダブラフェニブに加えてトラメチニブの治療法によって相当な抗腫瘍活性と持続的奏効となった。治験責任医師とIRCの両方の評価によると、ORRは64%であった。SDを示す患者の割合と共に、これによって治験責任医師とIRCの審査でそれぞれ75%と72%のDCRとなった。患者2人がCRを経験し、21人がPRを達成した()。奏効期間は、治験責任医師とIRCの評価によると、それぞれ10.4ヶ月と15.2ヶ月であった。PFS中央値は、それぞれ10.9ヶ月と14.6ヶ月であった。6ヶ月時に、それぞれ患者の72%と69%に進行がなかった。併用によって、24.6ヶ月の事前OS中央値となった。患者の51%が2年時に生存していた。ORR、奏効期間、およびPFSは、BRF113928において併用治療および事前治療を受けたコホートに対して報告されたものと類似した[5、6]。
安全性プロファイルは管理可能なことが分かり、併用の以前の経験と類似した。すべてのグレードのAEが19%で治療中止、31%で用量削減を余儀なくさせた。発熱、吐き気、下痢が最もよく見られるAEとなった。新たな安全性のメッセージは認められなかった。これらの結果に基づき、事前の治療履歴に関わらず、BRAFV600E変異を発現する転移NSCLC患者での使用のために、ダブラフェニブに加えてトラメチニブの治療がEMAとFDAの承認を最近受けた。

図:ダブラフェニブに加えてトラメチニブの併用治療による標的病変の治験責任医師評価最大変化
:ダブラフェニブに加えてトラメチニブの併用治療による標的病変の治験責任医師評価最大変化

 

HER2変異があり前治療歴の多い患者でのアファチニブ

肺の腺癌の約1~4%はHER2変異を隠しているが [8]、これらの患者向けの承認済みの標的治療はまだ不足している。HER2を含め、すべてのErbBファミリー受容体ホモ二量体およびヘテロ二量体からの信号伝達を不可逆的に阻害することで、アファチニブが機能する[9、10]。2010年に開始された国際的指定患者使用プログラムが、確立された治療選択肢のないNSCLC患者に対する全世界の臨床診察でのアファチニブの使用に関する実際のデータを提供している。Peters等はHER2-変異NSCLCのコホートの治療転帰を報告した[11]。
指定患者使用プログラムで治療を受けた患者は毎日アファチニブ50mgの治療を受けた; 医師の裁量により、少ない開始用量が認められた。2017年4月現在、28人の患者に関するデータが入手できた。その半分以上は3次以上の全身性療法による治療を受けていた。36%で第一世代EGFR TKI単剤療法が行われていた。7人の患者はHER2-指向型薬剤による治療を既に受けていた。すべての指定HER2変異は、2325/YVMA挿入である最も一般的な変異型でexon 20において特定された(n = 8)。
分析から、アファチニブの臨床的に有意な有効性が示唆された。治療失敗までの時間(TTF)の中央値は2.9ヶ月であった;ここで、2325/YVMA挿入を示す患者は、他の指定HER2変異(1.9ヶ月)のある患者と比較して著しく改善されたTTFを経験した(9.9ヶ月)。全集団において、患者の32%は1年超のTTFを示した。奏効データのある16人の患者のうち、ORRとDCRはそれぞれ、19%と69%であった。これは、HER2-変異NSCLC患者でのアファチニブに関する別の国際的多施設臨床試験からの所見と一致している[12]。2325/YVMA挿入のある患者は100%疾患制御を得た。予想外のAEは起こらなかった。これらの結果に基づき、HER2-変異NSCLC患者における早期治療選択肢でのアファチニブの評価を根拠づけられるかもしれない

 

参考文献

  1. Barlesi F et al., Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT).Lancet 2016; 387: 1415-1426
  2. Kris MG et al., Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs.JAMA 2014; 311: 1998-2006
  3. Marchetti A et al., Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF mutations.J Clin Oncol 2011; 29: 3574-3579
  4. Cardarella S et al., Clinical, pathologic, and biologic features associated with BRAF mutations in non-small cell lung cancer.Clin Cancer Res 2013; 19: 4532-4540
  5. Planchard D et al., Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol 2016; 17: 642-650
  6. Planchard D et al., Updated survival of patients (pts) with previously treated BRAF V600E–mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who received dabrafenib (D) or D + trametinib (T) in the phase II BRF113928 study.J Clin Oncol 2017; 35(suppl) abstract 9075
  7. Planchard D et al., Phase 2 trial (BRF113928) of dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer.ESMO 2017, abstract LBA51
  8. Peters S & Zimmermann S, Targeted therapy in NSCLC driven by HER2 insertions.Transl Lung Cancer Res 2014; 3(2): 84-88
  9. Solca F et al., Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker.J Pharmacol Exp Ther 2012; 343(2): 342-350
  10. Li D et al., BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models.Oncogene 2008; 27(34): 4702-4711
  11. Peters S et al., Activity of afatinib in heavily pre-treated patients with HER2 mutation-positive advanced NSCLC: findings from a global NPU programme.ESMO 2017, abstract 1355P
  12. Lai W-C V et al., Afatinib in patients with metastatic HER2-mutant lung cancers: An international multicenter study.J Clin Oncol 2017; 35(suppl) abstr 9071

 

© 2017 Springer-Verlag GmbH, Impressum