悪性中皮腫で前例のない転帰範囲に到達

悪性胸膜中皮腫(MPM)は希ですが、予後不良の侵襲性の強い癌です。ベバシズマブの有無にかかわらず、プラチナおよびペメトレキセドとの併用化学療法が第一選択治療での標準である一方、今まで承認された第二選択法は確立されなかった[1]。この状況ではゲムシタビンまたはビノレルビンが使用されることが多いが、これらは限られた活性だけを示す[2]。
しかし、MPM患者での免疫療法の評価には強い論理的根拠がある。これらの腫瘍の炎症表現型はT細胞の関与をほのめかし、MPM細胞は症例のかなり大きな割合でPD-L1を発現する[3-6]。さらに、PD-L1発現はMPMでの予後不良と相関関係があった[7、8]。

 

MAPS2:併用免疫療法

MAPS-2無作為化非比較フェーズII臨床試験は独立して、隔週で3mg/kgのニボルマブ(n = 63)と、6週間毎に1mg/kgの抗CTLA-4抗体イピリムマブとのニボルマブの併用(n = 62)を、最長2年間、疾患の進行または毒性まで評価した。切除不能なMPMで、ペメトレキセド/プラチナ二剤を含む1回または2回の化学療法後の進行が記録されている患者を登録した。各群で、PD-L1発現状態が患者の79%にあった。
12週時の疾患制御率(DCR)が統計的計画に基づいて主要評価項目と定義され、療法の群で適合した。最初の108人の有資格患者のうち、併用とニボルマブ単剤療法で治療を受けた患者のそれぞれ50.0%と44.4%が、以前報告された通りに12週時に疾患制御を経験した[9]。ITT集団では、DCRがそれぞれ51.6%と39.7%であった。これらは、病歴データや以前の非免疫療法臨床試験と比較して有意な増加である。
Zalcman等は、2017年ESMO学会でMAPS-2臨床試験からの最新所見を発表した[10]。PD-L1状態にある患者の統合分析によると、1%以上のPD-L1発現は奏効と有意に相関し、高いPD-L1発現(25%以上)は客観的奏効と疾患制御の両方に相関した()。奏効期間中央値はそれぞれ、7.9ヶ月と7.4ヶ月であった。すべての組織学的亜型
(すなわち、類上皮、二相性、肉腫様)で長期にわたる寛解が観察された。

表MAPS2でのPD-L1発現と奏効の関連性(ニボルマブまたはニボルマブに加えてイピリムマブによる治療を受けた患者の統合分析)

 

15ヶ月を超える生存期間中央値の延長

15ヶ月の経過観察中央値の後、OS中央値は併用群と単剤治療法群でそれぞれ未到達と13.6ヶ月であった。最新の分析[9]の通り、各分析の成熟度を示す延長経過観察の後、ニボルマブに加えてイピリムマブと、ニボルマブ単剤のPFSはそれぞれ、5.6ヶ月と4.0ヶ月であった。肉腫様/二相性組織構造の患者は、併用治療を受けた時にOSに関して良好であった一方で、ニボルマブ単剤療法では良くなかった。このことは、第3選択対第2選択治療で免疫療法を受けた患者にも当てはまった。反対に、PD-L1を発現する患者(1%以上対1%未満)はニボルマブから恩恵を得た一方で、両方の部分集団はニボルマブに加えてイピリムマブから同様に恩恵を得た。ニボルマブ単剤からの最大の恩恵は、ペメトレキセド治療の3ヶ月以上後に進行した患者で起こった(HR, 0.25; p = 0.002)。しかし患者数が少ないため、これらの結果は仮説を生じるだけである。
評価された治療計画の毒性は一般的に管理可能であった。グレード3のAEは、有意な程度ではないが高い頻度で併用にて生じた(22.9%対12.7%)。ニボルマブに加えてイピリムマブによって2人の患者がグレード4のAEを経験し、劇症肝炎、脳炎、および急性腎不全によって、臨床試験の早期に発生した治療関連と見なされる死亡が3例あった。ニボルマブ単剤療法を受けた患者にグレード4/5のAEはなかった。併用群の患者はより高い頻度で下痢、掻痒症、乾燥肌を報告した。記録された免疫関連AEの大半では、ニボルマブに加えてイピリムマブで高い比率が言及されるが、これらの大部分がグレード1と2であった。
12週時の生活の質評価では、有意ではないが全般、疼痛、食欲不振、および障害項目に関してニボルマブ単剤療法を支持した。一方で、併用治療を受けた患者は一般項目と症状の苦痛尺度に関する優位を報告した。長期かつ縦断的な生活の質研究は保留中である。著者が結論付けた通り、MAPS-2の結果は、再発MPM患者での第2選択または第3選択療法の選択肢としての単剤療法または併用療法を推奨する最新のNCCNパネルの決定を支持する。

 

スイスレジストリにおけるペムブロリズマブの活性

中皮腫患者での抗PD-1抗体ペムブロリズマブを研究している初期段階の臨床試験は期待できる転帰をもたらした。KEYNOTE-028試験で、DCRは72%で、OS中央値は18ヶ月であった[11]。シカゴコホートで80%のDCRと11.9ヶ月のOS中央値を示した[12]。これらの臨床試験に基づいて、ペムブロリズマブはスイスでの再発MPMの認可外治療に使用開始された。  スイスレジストリの群は、実際の条件で再発MPM患者でのペムブロリズマブの活性を評価するためのものであった。スイスの13の癌センターがこれらのデータに貢献した。地域の治験責任医師が臨床的奏効を判断する一方で、PD-L1定量は中央研究室で行われた。
レジストリの後ろ向き解析によると、診断時に年齢中央値が68.5歳である患者48人を2017年4月まで含めた[13]。大多数(73%)には類上皮組織構造の腫瘍があった。10%の患者では組織構造が肉腫様で、17%の患者では混ざり合っていた。事実上全患者が事前の化学療法を受けていた。ペムブロリズマブの投与量は3週間毎に2mg/kg~2週間毎に10mg/kgの範囲に及んだ。大部分の患者は3週間毎に200mgの一定用量でのペムブロリズマブ治療を受けた。

 

PD-L1発現による転帰

この解析に含まれた48人の患者のうち、1人と11人がそれぞれCRとPRを達成し、これらが合計25%のORRになった。これはPD-(L)-1阻害剤による初期段階の臨床試験データと類似しており[11, 12, 14]、最新の化学療法選択肢に対して好意的に比較される。SDを達成したさらに13人の患者では、DCRが52%であった。全コホートのPFSとOSの中央値は、それぞれ3.6ヶ月と7.2ヶ月であった。ペムブロリズマブによる生存期間の改善の予測因子には、良好な一般状態、早期の治療、および肉腫様組織構造を含んだ。これらの選択された群で得られた生存期間の結果は、KEYNOTE-028臨床試験とシカゴコホートからの結果と共通点があった[11、12]。一方で、このレジストリに含まれた全患者集団の転帰は、臨床試験で見られた転帰より明らかに劣っていた。
PD-L1発現に関して、37人の患者に対して結果を入手できた。これらの患者の67%は定義(すなわち、PD-L1発現5 %未満)によってPD-L1陰性であった。一方で22%と11%にそれぞれ、5~49%と50%以上のPD-L1発現があった。PD-L1陰性が類上皮組織構造で優性であったため、組織構造とPD-L1発現の間の有意な相関関係が発見された。一方で高いPD-L1発現は肉腫様組織構造と相関があった。PD-L1陽性サブグループは、PD-L1陰性コホートと比較して4~5倍高いORRを示した。PD-L1発現が50%以上の患者は100%のDCRを達成した。同様に、PD-L1発現が高くなることでPFSとOSが改善した。特に、完全寛解を達成したたった1人の患者は肉腫様組織構造と高いPD-L1発現の両方を示した。これらの2つの特徴は、ペムブロリズマブ治療による転帰改善の前兆かもしれないと著者は結論付けた。
15例の治療関連AEが14人の患者で生じ、グレード3/4のAEが5例で、そのうち4例がデータカットオフ時点で解決していた。7人の患者(15%)はAEのためにペムブロリズマブ治療を中止した。継続中の前向き無作為化対照臨床試験では、MPMでのチェックポイント阻害の役割を立証する。

 

ニンテダニブ治療による第一選択治療の利益

経口マルチキナーゼ阻害剤ニンテダニブは、LUME-Meso無作為化二重盲検プラセボ対照フェーズII/III臨床試験で未切除MPM患者において研究されている。化学療法未経験患者が、1日2回、200mgのニンテダニブに加えてペメトレキセド/シスプラチン(n = 44)またはプラセボに加えてペメトレキセド/シスプラチン(n = 43)のいずれかで治療される。疾患の進行のない試験治療群の患者はニンテダニブ維持療法を受ける。2017年ESMO学会で、臨床試験のフェーズII部分からの成熟OSと努力性肺活量(FVC)の結果が報告された[15]。
ニンテダニブ治療を支持するOSの改善に向けた傾向が全コホートに対して明らかになった (18.3ヶ月対14.2ヶ月; HR, 0.77; p = 0.3193)。ニンテダニブ治療によってもたらされる生存期間の利益は、類上皮組織構造の患者で最大であった(20.6ヶ月対15.2ヶ月; HR, 0.70; p = 0.1965)。FVCが評価項目として含まれた。これは、MPMの患者の動作と生活の質を反映するためである。高いベースラインFCVと治療中のFVCの増加は、良好な患者報告転帰と相関がある[16、17]。確かに、この解析によると、全患者と類上皮組織構造の患者に対する第2サイクルから、FCVの調整済み平均変化率はプラセボよりもニンテダニブが勝った()。第8サイクルも同じである:ここで平均治療差は全患者に対して7.2%、類上皮組織構造の群で9.9%であった。

図:ニンテダニブまたはプラセボのいずれかの治療を受けた類上皮組織構造の患者に関するベースライン時からのFVCの調整済み平均割合
:ニンテダニブまたはプラセボのいずれかの治療を受けた類上皮組織構造の患者に関するベースライン時からのFVCの調整済み平均割合

 

一次PFS分析の確認

初期分析に関しては、プラセボと比較してニンテダニブ治療によってPFSを改善したことが最新PFSデータから分かった(9.4ヶ月対5.7ヶ月; HR, 0.54; p = 0.0103)。この改善は、類上皮組織構造の患者で最大であった(9.7ヶ月対5.7ヶ月; HR, 0.49; p = 0.0056)。ニンテダニブ群の患者では、プラセボ群よりも数的に多くの客観的奏効が生じた(56.8%対44.2%)。このすべてが部分奏効であった。
ニンテダニブ治療の安全性プロファイルは管理可能であることを示し、先の試験と一致していた。一般的に血管新生阻害剤に関連するAEは、治療群間で釣り合うか、対照群よりもニンテダニブ群の患者で報告が少なかった。さらに、最後の試験投薬療法の恒久的試験中止につながるAEは、ニンテダニブによる治療でプラセボよりも発生頻度が低くなった(6.8%対17.1%)。ニンテダニブによってバックボーン化学療法の実施に支障を来すことはなかった。LUME-Meso試験のフェーズIII部分では、類上皮組織構造の患者を現在募集している。

 

参考文献

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  10. Zalcman G et al., Second or 3rd line nivolumab (nivo) or nivo plus ipilimumab in malignant pleural mesothelioma (MPM) patients: up-dated results of the IFCT-1501 MAPS1 randomized phase 2 trial.ESMO 2017, abstract LBA58_PR
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