罕见驱动突变:小患者人群中的可喜结果

除了 ALK 融合突变和 EGFR 突变,对NSCLC 患者遗传谱的研究已经确定了其它可能用于额外靶向治疗的突变。其中,ROS1 和 RET 重排均发生在1 %到 2 %的 NSCLC 患者身上。

PROFILE 1001 情况更新

克唑替尼(crizotinib)已知不仅靶向ALK,还尤其靶向 ROS1。在进行中的 I 期开放标签 PROFILE 1001 研究中,ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者接受 每日两次 250 mg 克唑替尼治疗。初步结果证实,以 ROS1 为靶标是 ROS1重排 NSCLC 中可行的策略 [1]。2016年,克唑替尼在美国和欧洲被批准用于治疗 转移 性/ 晚期 ROS1 阳性NSCLC 患者。Shaw 等人介绍了来自PROFILE 1001 扩展期的安全性和抗肿瘤活性更新结果[2]。这项分析包括53 名患者。该人群中包含三名被回顾性确定为 ROS1 阳性的 ALK 阴性NSCLC 患者 。腺癌是最常见的NSCLC 组织学(96.2 %),且大多数 患者(75.5 %)无吸烟史。
根据分析,克唑替尼治疗产生的有临床意义的 ORR 率为 69.8 %。患者经历了快速反应,中位显效时间为7.9 周,这对应于首次治疗中肿瘤扫描的大致时间。反应在各种患者人口统计学和基线特征间持久而一致。在研究过程中,几乎所有患者都有一定程度的肿瘤缩小(图)。克唑替尼一般耐受性良好,而安全特性与在 ALK 阳性 NSCLC 中观察到的相一致。

PROFILE 1001:使用克唑替尼在 ROS1 重排 NSCLC 患者中获得的目标病灶大小距基线最佳百分比变化*
图:PROFILE 1001:使用克唑替尼在 ROS1 重排 NSCLC 患者中获得的目标病灶大小距基线最佳百分比变化*

RET 阳性 NSCLC:关于凡德他尼的日本数据

日本和美国正在进行对 RET 融合突变患者的临床试验以评价包括凡德他尼( vandetanib )、艾乐替尼( alectinib ) 和卡 博替尼(cabozantinib)在内的特异性药物。
凡德他尼为口服受体 TKI,其强有力地抑制 RET 、 EGFR 和VEGFR。Horiike 等人在晚期非鳞状RET 重排 NSCLC 患者中进行了每日300 mg 凡德他尼的多中心 II 期试验
[3]。这些患者已接受过至少一次既往化疗。根据独立放射审查委员会( Independent Radiological Review Committee),ORR 被定义为主要终点。在 1536 名接收筛查的患者中,34名(2 %)具有 RET 融合。其中,19名患者构成意向治疗(ITT)人群。在该组中,使用凡德他尼的 ORR 为47 %,并且在 90 %的患者中实现了疾病控制。反应持续达 5.6 个月。中位PFS 为 4.7 个月,并且 47 %的患者在第 1 年存活。
根据探索性亚组分析,RET 融合的类型有一定影响,因为 带有CCDC6-RET 的患者(n = 6)似乎比带有 KIF5B-RET 的患者(n = 10)在ORR(分别为 83 %与 20 %)、中位PFS(8.3 个月与 2.9 个月)和 1 年 OS率(67 %与 42 %)方面更大程度上获益于凡德他尼治疗。安全特性对应于使用凡德他尼的以往经验。主要不良事件(AE)为高血压、腹泻和痤疮样皮疹。 作者得出结论认为,凡德他尼在 晚期 RET 重排 NSCLC 患者中显示出临床抗肿瘤活性,尽管现在还需要大型筛查项目。这些项目中之一是名为LC-SCRUM-Japan 的全国性基因组筛查项目。该项目会同本研究在日本启动,并且涉及使用多重 RT-PCR 和分离 FISH 测定识别 RET 重排。截至2016 年 8 月,超过 200 家机构和 14 家制药公司已经参与 LC-SCRUM-Japan。

乐伐替尼在 RET 阳性肿瘤中的作用

口服多 激酶 抑 制剂 乐伐替尼(lenvatinib)以 VEGFR、FGFR 和PDGFR-α 以及 RET 和 KIT 原癌基因为靶标。2015 年,乐伐替尼被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌。由于 RET 激酶是乐伐替尼的靶标,这似乎是 RET 阳性肺腺癌患者的一种治疗选择。
事实上,ESMO 大会上介绍的一
项 II 期开放标签全球性概念验证研究 显示出每天 24 mg 乐伐替尼在 25 名RET 阳性 NSCLC 患者中的可喜临床活性[4]。这些患者接受过最多三次先前全身治疗,并且还逐例视具体情况而定招募了接受过三次以上治疗的患者。ORR 被定义为主要结果,并达到16 %;而所有这些均证实为部分反应。在 76 %的患者中获得了疾病控制(在≥7 周时 CR 加 PR 加 SD),并且48 %的患者实现临床获益(在≥23 周时 CR 加 PR 加 SD)。在大多数患者中发生肿瘤缩小。重要的是,无论是否先前接受过卡博替尼或凡德他尼RET 靶向治疗,患者均显示出相似的ORR 、疾病控制率和临床获益率(表)。中位 PFS 为 7.3 个月。
对于大多数患者,乐伐替尼毒性可以通过剂量调整而得到控制。最常见的 AE 包括高血压、恶心、食欲下降、腹泻、蛋白尿和呕吐。这些数据为进一步研究乐伐替尼在 RET 阳性肺腺癌治疗中的作用提供了支持。

根据先前使用 RET 靶向治疗的乐伐替尼疗效结果

根据先前使用 RET 靶向治疗的乐伐替尼疗效结果

 

参考文献

  1. Shaw AT et al., Crizotinib in ROS1-arranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 371: 1963-1971
  2. Shaw AT et al., Crizotinib in advanced ROS1-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from PROFILE 1001. ESMO
    2016, abstract 1206PD
  3. Horiike A et al., Phase 2 study of vandetanib in patients with advanced RET-rearranged nonsmall cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2016, abstract 1203PD
  4. Velcheti V et al., Phase 2 study of lenvatinib in patients with RET fusion-positive adenocarcinoma of the lung. ESMO 2016, abstract
    1204PD

Author: Judith Moser, Lecture Board: Maximilian Hochmair