ALK-陽性NSCLC:クリゾチニブおよびアレクチニブに関する最新情報

PROFILE 1014は、ALK-陽性肺癌患者の第一選択治療でのALK阻害剤クリゾチニブの役割を定義するための最初の研究であった。この研究は、第一選択治療の条件下におけるALK-陽性、局所進行、再発または転移非扁平上皮NSCLC患者への1日2回、250mgのクリゾチニブ(n = 172)と、ペメトレキセドに加えてシスプラチン(n = 171)から構成された。有効性の主要評価項目(すなわち、PFSに関してクリゾチニブ対化学療法の優位性)を0.454のHRで満たした(PFS中央値、クリゾチニブと化学療法に関してそれぞれ、10.9ヶ月対7.0ヶ月; p < 0.0001) [1]。 ORRは化学療法よりもクリゾチニブによる治療で有意に高かった(74%対45%;
p < 0.001)。その時点で、いずれの群でもデータカットオフ時にOS中央値に到達していなかった。

 

PROFILE 1014での長期的OS利益

両群における約46ヶ月の経過観察中央値の後、Mok等は最新のOSおよび安全性分析を発表した[2]。これらのデータによると、クリゾチニブは統計的に有意ではないが(p = 0.0978)、化学療法と比較して死亡リスクを24%低減させた(HR、0.76)。クリゾチニブでは、45.8ヶ月と利益が少なく、OS中央値にまだ到達していなかった。これは化学療法に対して得られた47.5ヶ月のOS中央値と類似していた。4年OS比率は56.6%対49.1%であった。これは、これまでのステージIV NSCLC患者でのあらゆるTKI療法で最高の4年生存率の1つである。
PROFILE 1014では交差が認められているため、クリゾチニブによるその後のTKI治療を受けた化学療法群に無作為に割り付けられた患者の割合はかなりのものであった。交差用に調整されたランク保存構造失敗時間モデルを用いて、交差が生じなかった場合にOSのHRが0.346になるであろうことが予測された(OS中央値、59.8ヶ月対19.2ヶ月)。その後の療法の影響に関して、化学療法を受け、その後にALK AKIまたは他の治療を受けなかった患者は良くなかった一方で、クリゾチニブ、その後に別のALK TKIの治療を受けた患者は最長のOSになったことが分かった(図1)。長期クリゾチニブ治療で予想外の毒性は明らかにならなかった。

図1:全生存期間に関するさまざまな治療優先順位の影響
図1:全生存期間に関するさまざまな治療優先順位の影響

 

ALEX:直接比較

しかし、第一世代ALK阻害剤クリゾチニブによる治療を受けた患者では進行が不可避なため、さらなる標的選択肢が利用できるようになった。第二世代ALK阻害剤アレクチニブは、以前に2件の重要なフェーズII臨床試験においてクリゾチニブによる治療を受けた患者で全身的有効性とCNS有効性を示した[3、4]。これらの研究に基づき、アレクチニブは、クリゾチニブで進行した、あるいはこれに耐性のないALK-陽性NSCLC患者の治療に対して承認を受けた。
第一選択療法の条件で、アレクチニブとクリゾチニブの比較を、ALK-陽性、ステージIIIB/IV NSCLC患者でこれらの2つの薬剤の全身的有効性とCNS有効性の両方を調査したALEX臨床試験で行った。全体として303人の患者がALEX臨床試験に参加し、152人と151がそれぞれ、1日2回600mgのアレクチニブの治療と、1日2回250mgのクリゾチニブの治療を受けた。ALEX試験の主要評価項目が満たされた:アレクチニブはクリゾチニブと比較してPFSを有意に向上させた(未達成対11.1ヶ月; HR, 0.47; p < 0.001)[5]。
CNSは、ALK-陽性NSCLC患者の転移および疾患進行の一般的な部位である。初期診断時に既に30%もの患者にCNS病変があり[6]、クリゾチニブ治療を受けた患者の最高50%でそのCNSは進行の最初の部位である[7、8]。無症候性脳転移の治療が行われているか、行われていないかに関わらず、無症候性脳転移のある患者のALEX臨床試験への参加が許可された。患者の全員が、試験登録前とその後8週間毎に脳撮像を受けた。2017年ESMO学会では、Gadgeel等が約18ヶ月の経過観察中央値後のALEX臨床試験から得たCNS有効性結果を発表した[9]。

 

複数のCNS評価項目にわたる活性

試験の全集団のうち、ベースライン時、122人にCNS疾患があった。ここで、64人がアレクチニブに、58人がクリゾチニブに無作為に割り付けられた。各群の約60%は、試験登録前に脳転移のいかなる治療も受けていなかった。クリゾチニブと比較して、アレクチニブはベースライン時にCNS転移があった患者(未達成対7.4ヶ月; HR, 0.40; p < 0.0001)とCNS転移がなかった患者(未達成対14.8ヶ月; HR, 0.51; p = 0.0024)の両方でPFSを有意に向上させた。ベースライン時にCNS転移のあった患者では、事前の放射線治療によってPFSも評価した。放射線治療が行われていたか、行われていないかに関わらず、アレクチニブはPFSの有意な延長をもたらした(それぞれ、HRs、0.34と0.44)。
最初の進行時のCNSの進行は、ベースライン時にCNS転移があった患者とCNS転移がなかった患者の両方でクリゾチニブによる治療よりもアレクチニブによる治療で頻度が少なかった。このことは、事前の放射線治療に関わらず、ベースライン時に病変のある患者にも当てはまった。ALEX臨床試験の重要な副次的評価項目はCNS進行までの時間であった。競合リスク分析に基づいて、ベースライン時にCNS転移がある患者(12ヶ月時の累積発生率、アレクチニブによる治療とクリゾチニブによる治療でそれぞれ、16.0%対58.3%; 原因別HR, 0.18; p < 0.0001)と、CNS転移のない患者(12ヶ月時の累積発生率、アレクチニブによる治療とクリゾチニブによる治療でそれぞれ、4.6%対31.5%; 原因別HR, 0.14; p < 0.0001)の両方でアレクチニブがCNS進行を有意に遅延させることが分かった。このことは、アレクチニブがCNS進行の発症に対して保護作用を有することを示唆している。再び、アレクチニブ治療は事前の放射線治療を受けた患者と受けなかった患者の両方に、CNS進行の累積発生率に関する恩恵をもたらした(HRs、それぞれ0.11と0.22)。

 

頭蓋内奏効に関する優位性

ベースライン時に評価可能なCNS疾患があり、事前に放射線治療を受けた患者と受けていない患者で、RECISTによるCNS奏効を別途評価した。放射線治療を受けた患者では、アレクチニブによるCNS ORRは85.7%で、CNSの完全寛解は28.6%で発生した(図2)。クリゾチニブでは、これらの比率がそれぞれ71.4%と0%であった。事前の放射線治療を受けていない患者は、アレクチニブの治療でそれぞれ78.6%と42.9%の全奏効率と完全奏効率を示し、クリゾチニブの治療でそれぞれ、40.4%と6.7%を示した。事前の放射線治療を受けた患者と受けていない患者において、アレクチニブによって得られた奏効期間も、クリゾチニブで見られる対応する結果を超えた。
ベースライン時に測定可能なCNS疾患患者と測定不可能なCNS疾患患者の両方において、CNS奏効は類似した転帰となった。事前に放射線治療を受けていない群が最良となった;ここで、CNS全奏効率と完全寛解率はそれぞれ、74.4%と61.5%であった。クリゾチニブでは、これらの割合がそれぞれ24.3%と10.8%であった。再び、アレクチニブは、放射線治療を受けた患者と受けなかった患者での奏効期間に関して良い成績を収めた。
ALEX臨床試験では、RANO基準を使用することで有効性も評価した。RECISTとRANO基準で作製されたデータが一致することが分析から分かった。RANO基準によると、12ヶ月時のCNS進行の累積発生率は、クリゾチニブによる治療よりもアレクチニブによる治療で有意に低かった(8.0%対32.2%; 原因別HR, 0.18; p < 0.0001)。全身的な結果と共にこれらの所見は、事前未治療、進行ALK-陽性NSCLC患者の新たな治療標準としてアレクチニブを確立する。

図2:ALEX臨床試験における評価可能なCNS疾患の患者でのCNS奏効:事前に放射線治療を受けた患者(左)と受けていない患者(右)
図2:ALEX臨床試験における評価可能なCNS疾患の患者でのCNS奏効:事前に放射線治療を受けた患者(左)と受けていない患者(右)

 

ALUR:アレクチニブ対化学療法

最近まで、クリゾチニブによる治療失敗後のALK-陽性NSCLC患者でアレクチニブを標準化学療法と直接比較した研究はなかった。 ALUR無作為化フェーズIII臨床試験によってこの不足が補われた。この試験に登録された患者はクリゾチニブと1次のプラチナベースの化学療法を既に受けていた。患者は1日2回、アレクチニブ600mg(n = 72)または治験責任医師の選択の通りペメトレキセドまたはドセタキセルによる化学療法(n = 35)のいずれかに無作為で割り付けられた。
治験責任医師の評価によってITT集団のPFSであった主要評価項目が0.15のHRで満たされた[10]。PFSの中央値は9.6ヶ月対1.4ヶ月であった(p < 0.001)。サブグループのすべてが、化学療法よりもアレクチニブによる治療から著しく大きなPFS利益を経験した。同様に、独立審査委員会(IRC)による分析から、7.1ヶ月対1.6ヶ月のPFS中央値(HR, 0.32; p < 0.001)によってアレクチニブの明確な優位性が分かった。全奏効率の差に関して類似した大きさの影響が観察された;これらは治験責任医師では37.5%対2.9%、IRCでは36.1%対11.4%であった。治験責任医師によると80.6%対28.6%で疾患制御が得られ、奏効期間は9.3ヶ月対2.7ヶ月であった。

 

アレクチニブ治療群に限定されたCNS奏効

ALURでは、各治療群の患者の約70%に、試験登録時にCNS転移があった。ベースライン時に評価可能なCNS病変があった患者でのIRCのCNS全奏効率が、臨床試験の重要な副次的評価項目と定義された。試験治療群の患者の54.2%で治療が奏効したため、アレクチニブはこの転帰に関して有意な利益をもたらした()。1人の患者がCRを達成し、12人がPRとなった。それに対して、対照群に含まれた患者は誰もCNS寛解を一切経験しなかった(p < 0.001)。
治療の平均回数は化学療法よりもアレクチニブで3回以上多かった(それぞれ、20週間対6週間)。このように治療に対して多く曝されるにもかかわらず、すべてのグレードのAEは化学療法と比較してアレクチニブでは少ない頻度で起こった(77.1%対85.3%)。このことは、グレード3~5のAEにも当てはまった(27.1%対41.2%)。さらに、アレクチニブ療法では治療中止につながるAE(5.7%対8.8%)と用量削減につながるAE(4.3%対11.8%)に関して優位性を示した。全般的に、進行または転移性NSCLCのALK-陽性患者に対してアレクチニブの以前実証された利益が、ALUR臨床試験の結果でさらに確認された。

ALUR臨床試験:アレクチニブと化学療法によって得られたCNS奏効

 

参考文献

  1. Solomon BJ et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.N Engl J Med 2014; 371: 2167-2177
  2. Mok TS et al., Overall survival (OS) for first-line crizotinib versus chemotherapy in ALK+ lung cancer: updated results from PROFILE 1014 ESMO 2017, abstract LBA50
  3. Ou et al., Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study.J Clin Oncol 2016; 34(7): 661-668
  4. Shaw A et al., Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial.Lancet Oncol 2016; 17(2): 234-242
  5. Peters S et al., Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer.N Engl J Med 2017; 377(9): 829-838
  6. Johung KL et al., Extended survival and prognostic factors for patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastasis.J Clin Oncol 2015; 34(2): 123-129
  7. Weickhardt AJ et al., Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer.J Thorac Oncol 2012; 7(12): 1807-1814
  8. Yoshida et al., Clinical impact of crizotinib on central nervous system progression in ALK-positive non-small lung cancer.Lung Cancer 2016; 97:43-47
  9. Gadgeel S et al., Alectinib vs. crizotinib in treatment-naïve ALK+ NSCLC: CNS efficacy results from the ALEX study.ESMO 2017, abstract 12980_PR
  10. Novello S et al., Primary results from the phase III ALUR study of alectinib versus chemotherapy in previously treated ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC).ESMO 2017, abstract 12990_PR