Ausencia de efecto beneficioso en fase III con selumetinib en CPNM con mutación KRAS

Las mutaciones oncogénicas de KRAS definen el más amplio subgrupo genómico del CPNM (Figura). Este grupo de pacientes parece obtener menos efecto clínico beneficioso de la quimioterapia que la población global con CPNM. En la actualidad no se dispone tratamientos dirigidos específicos para los pacientes con tumores KRAS mutantes de pulmón. Sin embargo, las mutaciones de KRAS se acompañan de activación de la vía RAS/RAF/ MEK/ERK, que converge en MEK1/2, convirtiendo a la mutación KRAS del CPNM en un posible objetivo del inhibidor oral de MEK1/2 selumetinib. De hecho, en un ensayo en fase II, selumetinib ha mostrado una ­actividad prometedora en combinación con docetaxel, con mejoría significativa de la SSP y la TRO en comparación con placebo más docetaxel [1].

Molecular subsets of adenocarcinoma of the lung
Figura: Molecular subsets of adenocarcinoma of the lung

Por tanto, en el estudio en fase III ­SELECT-1 se estudió selumetinib 75 mg dos veces al día más docetaxel en comparación con placebo más docetaxel en pacientes con CPNM avanzado con mutación KRAS (estadio IIIB-IV) después del fracaso del tratamiento de primera línea [2]. La SSP según la valoración del investigador se definió como el criterio de valoración principal. En total, se aleatorizó a 510 pacientes. El SELECT-1 fue el primero y el más amplio ensayo en fase III, prospectivo, aleatorizado y doble ciego sobre el tratamiento de segunda línea para pacientes con CPNM y mutación KRAS.
Sin embargo, la SSP no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (3,9 frente a 2.8 meses con selumetinib más docetaxel y con docetaxel solo, respectivamente; HR, 0,93). Lo mismo ocurrió con la SG (8,7 y 7,9 meses, respectivamente; HR, 1,05). No hubo indicios de una interacción estadísticamente significativa del tratamiento según el subgrupo en lo que respecta a la SSP y la SG. La TRO mejoró numéricamente en el grupo experimental (respuestas confirmadas, 13 % frente al 9 %); sin embargo, las respuestas solo se mantuvieron durante 2,9 meses (frente a 4,5 meses en el grupo de control). El perfil de seguridad de selumetinib más docetaxel fue concordante con los datos históricos de docetaxel y los nuevos datos de selumetinib.
En la actualidad no hay un motivo claro por el que los resultados en fase II no se traduzcan en un estudio positivo en fase III. Se están realizando o están previstos análisis exploratorios con diferentes mutaciones del codón KRAS, así como del estado de PD-L1, LKB1 y TP53.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Jänne PA et al., Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 38-47
  2. Jänne PA et al., Selumetinib in combination with docetaxel as second-line treatment for patients with KRAS-mutant advanced NSCLC: results from the phase III SELECT-1 trial. ESMO 2016, abstract LBA47_PR

Author: Judith Moser