EGFR突变肺癌:排序根据新数据作为主要话题

EGFR TKI失败后使用奥希替尼的长期结果

第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)厄洛替尼和吉非替尼以及第二代EGFR TKI阿法替尼(afatinib)是EGFR突变NSCLC患者的推荐一线选择[1]。然而,无论初始反应程度如何,超过60 %的患者产生T790M耐药突变[2]。对于激活EGFR突变和EGFR T790M耐药突变都具有选择性的第三代EGFR TKI奥希替尼最近在美国和欧洲被批准用于治疗晚期T790M阳性NSCLC患者。在两个关键的II期AURA延伸和AURA2研究中,T790M阳性NSCLC患者在先前EGFR TKI治疗发生疾病进展后就ORR和PFS而言获益于奥希替尼治疗[2,3]。
在2017年ESMO大会上,Mitsudomi等人报告了来自AURA延伸和AURA2试验汇总分析的长期随访和OS数据[4]。共计411名患者接受奥希替尼80mg/d,直至发生进展或研究中止。数据截止时,奥希替尼治疗的中位持续时间为16.4个月。中位OS和PFS分别为26.8和9.9个月,ORR为66%。反应的中位持续时间达到12.3个月。41%的患者在数据截止时通过研究者评估具有新病灶,最常见的位点为肺(13%)、CNS(8%)、骨骼(7%)和肝脏(7%)。
在使用奥希替尼发生进展的301名患者中,221名(73%)继续接受治疗,中位治疗持续时间为4.4个月。在中止奥希替尼后,69%的患者接受了其他抗癌治疗。这一分析也证实了奥希替尼可控的安全特性,其中级别≥ 3的AE比例非常低。总计4%的患者由于可能与AE相关的原因停止治疗。

 

FLAURA:一线奥希替尼

在奥希替尼被确定为T790M突变肺癌环境下的有效治疗选择后,FLAURA试验评估了该药剂在携带活化EGFR突变(即外显子19缺失或L858R突变)的晚期NSCLC患者中的一线使用[5]。FLAURA具有双盲安慰剂对照随机化III期设计。在实验组中,279名患者接受奥希替尼80 mg/d,而对照组(n = 277)的药物包括吉非替尼250 mg/d或厄洛替尼150 mg/d。对照组中三分之二的患者接受吉非替尼治疗。允许招募具有稳定中枢神经系统(CNS)转移的患者,并且在中心确认疾病进展和T790M阳性的情况下允许交叉至开放标签奥希替尼。根据RECIST 1.1基于调查员评估的PFS构成主要终点。
与对照组相比,奥希替尼治疗组经历显著的PFS改善(18.9与10.2个月;HR,0.46;p <0.0001;图1),表现出进展或死亡风险降低54%。PFS曲线在治疗早期分离,并在整个治疗过程期间保持分离。所有亚组从奥希替尼治疗中均得到比第一代EGFR TKI更有利的PFS结果。

图1: FLAURA研究的主要终点:使用奥希替尼与吉非替尼和厄洛替尼的无进展生存期
图1: FLAURA研究的主要终点:使用奥希替尼与吉非替尼和厄洛替尼的无进展生存期

 

反应持续时间翻倍

根据基线处存在脑转移的分析显示出整个队列中一致性的PFS获益:对于具有CNS转移的患者,PFS为15.2与9.6个月(HR,0.47;p = 0.0009),对于无CNS转移的患者,PFS为19.1与10.9个月(HR,0.46,p <0.0001)。CNS进展事件在整个群组中的发生率为6 %与15 %。
客观反应率在两组之间没有显著差异(80%与76%;p = 0.2335),但奥希替尼令反应持续时间翻倍(17.2与8.5个月)。在分析时,两组均未达到中位OS,但曲线暗示奥希替尼存在优势(HR,0.63)。p值等于0.0068; 在目前到期时,由O’Brien-Fleming方法确定的统计学显著性需要p值< 0.0015。
奥希替尼的安全特性与吉非替尼和厄洛替尼的安全特性能够相提并论,但≥ 3级AE的发生率较低(奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼分别为34%与45%),且中止率较低(13%与18%)。使用奥希替尼发生口腔炎的比率略高,而痤疮样皮炎和转氨酶升高显示出相对较低的比率。基于这些结果,作者得出结论认为,奥希替尼是EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的新标准。

 

FLAURA批判

中国香港中文大学医学博士Tony Mok在讨论FLAURA试验结果时指出,FLAURA无疑是一项积极的研究,显示出一线奥希替尼的显著获益,但也提出了质疑,是否所有EGFR突变阳性患者都应接受一线奥希替尼[6]。需要注意试验设计的几个缺点。一方面,阿法替尼是标准治疗,而未用作比较药物。此外,FLAURA并未清楚地证明奥希替尼的CNS活性,因为在基线处呈现脑转移的患者中观察到的PFS优势反映了全身PFS而不是颅内PFS。CNS病灶的存在不是分层因素,这导致两组之间发病率略不平衡(奥希替尼和对照组分别为19 %和23 %),并且所有患者的CNS成像都不是强制性的。因此,研究人员未以前瞻性方式评估颅内CNS反应。此外,在对照组中汇总了使用吉非替尼和厄洛替尼获得的结果,尽管已知其CNS渗透率不同。
如莫博士所指出,肺癌治疗的最终目标是通过有效药物的最佳按序使用来延长OS。FLAURA试验两组中的生存率仍不确定,因为奥希替尼的OS数据尚不成熟,并且对照组中的64名患者仍在接受吉非替尼或厄洛替尼,这意味着他们随后可能会转用奥希替尼。未反映交叉到使用奥希替尼的影响,因为迄今为止213名发生进展的患者中仅有62名接受了二线奥希替尼治疗。最后,目前尚不清楚一线奥希替尼治疗失败患者的耐药机制和潜在的治疗策略。各种可靶向的突变正在研究中,但仍需要确立有效的治疗方法。

 

来自LUX-Lung试验的排序数据

在III期LUX-Lung 3和6研究中,将IIIB/IV期EGFR突变NSCLC初治患者随机分为接受阿法替尼或铂双重化疗[7,8]。这些试验中,阿法替尼与化疗相比显著改善了PFS和ORR。在肿瘤具有19缺失的亚组中,OS显著延长[9]。另一方面,IIb期LUX-Lung 7试验中包含的患者以随机方式接受阿法替尼或吉非替尼。就PFS、治疗失败时间和ORR而言,他们显著获益于阿法替尼[10]。两组之间未观察到OS差异[11]。
Sequist等人对LUX-Lung 3、6和7中具有常见EGFR突变患者随后的治疗结果进行了回顾性分析,目的在于为EGFR突变NSCLC患者确定最佳治疗顺序做出贡献[12]。在579名被随机分配使用阿法替尼的具有常见突变的患者中,553名在分析时已经中止了阿法替尼治疗。其中有71%接受后续任一线治疗,其大部分为铂类化疗(50%)、第一代TKI单药治疗(34%)、单一化疗(33%)或其他治疗(22%)。用后续疗法进行治疗的患者比例与用其他EGFR TKI进行治疗试验中观察到的类似[13,14]。在19缺失和L858R EGFR突变亚组之间无治疗持续时间相关差异。
共有37名中止阿法替尼的患者接受了后续奥希替尼治疗,主要是在三线及以上环境下。对于这些患者,任何治疗线中奥希替尼的中位使用时间长达20.2个月,并且在超过4年的中位随访期后尚未达到OS(图2)。
根据作者的观点,这些令人鼓舞的结果表明,有理由在更大规模的队列中进一步调查这种治疗顺序。总体而言,这些结果支持使用一线阿法替尼,随后使用后续疗法(包括奥希替尼)的治疗排序。

图2: 最初接受阿法替尼治疗,随后接受后续任一线奥希替尼患者的生存期探索性分析
图2: 最初接受阿法替尼治疗,随后接受后续任一线奥希替尼患者的生存期探索性分析

 

 

参考文献

  1. Novello S et al., Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27(suppl 5): v1-v27
  2. Yang JC et al., Osimertinib in pretreated T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer: AURA study phase II extension component. J Clin Oncol 2017; 35: 1288-1296
  3. Goss G et al., Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 1643-1652
  4. Mitsudomi T et al., Overall survival in patients with EGFR T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer treated with osimertinib: results from two phase II studies. ESMO 2017, abstract 1348P
  5. Ramalingam SS et al., Osimertinib vs. standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. ESMO 2017 Congress, abstract LBA2_PR
  6. Mok T, The winner takes it all, ESMO 2017 Congress, Discussion of abstract “ Osimertinib vs. standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. ESMO 2017 Congress, abstract LBA2_PR”
  7. Sequist LV et al., Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-3334
  8. Wu YL et al., Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213-222
  9. Yang JC et al., Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-151
  10. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 577-589
  11. Corral J et al., Afatinib (A) vs gefitinib (G) in patients with EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC: updated OS data from the phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7). Ann Oncol 2017; 28(suppl_2): ii28-ii51
  12. Sequist LV et al., Subsequent therapies post-afatinib among patients with EGFR mutation-positive NSCLC in LUX-Lung (LL) 3, 6 and 7. ESMO 2017 Congress, abstract 1349P
  13. Wu Y-L et al., First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol 2015; 26: 1883-1889
  14. Maemondo M et al., Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362: 2380-2388

 

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