EGFR遺伝子変異陽性肺がん:活性および耐性に関する新たな知見とは?

エルロチニブをネオアジュバント療法に使用する

ⅢA~N2期のNSCLC患者に現在行っている集学的治療には、根治的化学放射線療法、手術とアジュバント化学療法、ネオアジュバント療法と手術がある。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)であるエルロチニブを、 ⅢA~N2期のNSCLCへのファーストラインのネオアジュバント療法として使用できることはすでに示されている[1]。そこで、EGFR遺伝子変異陽性の局所進行NSCLC患者を対象にした非盲検ランダム化試験の第Ⅱ相CTONG-1103試験で、エルロチニブをシスプラチンベースのネオアジュバント化学療法・アジュバント化学療法と比較した[2]。術前にエルロチニブ150 mg/日を42日間投与する群(n=37)または、ゲムシタビンとシスプラチンを3週間に2サイクル行う群(n=35)のどちらかに、患者を無作為に割り付けた。治療群の患者には術後にエルロチニブ150 mg/日を12か月間投与し、対照群の患者には術後に化学療法をあと2サイクル行った。主要評価項目はORRである。
エルロチニブを用いたネオアジュバント療法はORRを上昇させたが、有意な上昇とはいえなかった(治療群54.1%、対照群34.3%、p=0.092)。手術の結果に関しても治療群に数値上の優位性が見られた。この群の患者の大部分が手術を受けており(治療群83.8%、対照群68.6%、p=0.129)、より多くの患者で完全に切除でき(治療群73.0%、対照群62.9%、p=0.358)、リンパ節の病理
学的ダウンステージも多く認められている(治療群10.8%、対照群2.9%、
p=0.185)。切除した50例の組織標本が利用可能な状態だった。両群とも病理学的完全奏効は認められなかったものの、治療群に病理学的奏効がより多く認められた(治療群10.7%、対照群0%)。エルロチニブの投与により、副次評価項目のPFSに有意な改善が見られた(治療群21.5か月、対照群11.9か月、HR:0.42、
p=0.003、図1)。解析を行った時点では、OSに関するデータはそろっていなかった。術後の合併症については両群とも同等で、ネオアジュバント療法やアジュバント療法に伴う有害事象についても、既に報告のあったものと同様だった。著者らが結論で言及したように、エルロチニブをネオアジュバント療法に用いた場合の探索的データ解析をさらに行う必要がある。

図1:ネオアジュバント療法としてのエルロチニブ投与と化学療法との比較:EGFR TKIのエルロチニブに見られた無増悪生存率の上昇
図1:ネオアジュバント療法としてのエルロチニブ投与と化学療法との比較:EGFR TKIのエルロチニブに見られた無増悪生存率の上昇

ゲフィチニブを化学療法と併用するファーストライン治療

EGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLC患者にはEGFR TKI単独療法がファーストライン治療となっているが、化学療法を併用すれば転帰がより改善するのではないかという仮説がある。NEJ009試験の第Ⅲ相試験では、未治療のⅢB期とⅣ期の、EGFR遺伝子変異陽性の非扁平上皮NSCLC患者342人を対象に、カルボプラチン+ペメトレキセドの化学療法にゲフィチニブを併用する療法と、ゲフィチニブ単独療法とを比較した[3]。治療群には化学療法にゲフィチニブを併用する療法を4~6サイクル行い、その後は増悪するまでゲフィチニブとペメトレキセドを併用する維持療法を行った。一方、対照群にはゲフィチニブを継続して投与し、増悪した場合には治験実施計画書が推奨するプラチナ製剤ベースの化学療法に切り替えた。
対照群に比べて治療群ではPFSが有意に改善した(治療群20.9か月、対照群11.2か月、HR:0.490、p<0.001)。対照群で2回目の増悪を認めるまでの期間と、治療群で1回目の増悪を認めるまでの期間とを比較したPFS2に有意な差はなかった。また、治療群ではOSが有意に延長し(治療群50.9か月、対照群38.8か月、HR:0.72、p=0.02)、ORRも治療群で高くなった(治療群84.0%、対照群68.0%)。1回目と2回目の病勢進行が生じたときの臨床状態を評価したところ、規定の治療レジメンが成功しなかった際には、対照群よりも治療群のパフォーマンスステータスが良くなることが分かった。
予想通りに治療群で血液学的毒性が多く認められたが、そのために投与中止に至った患者は両群でもわずかしかいない(治療群11.2%、対照群9.4%)。生活の質に関する解析結果には、治験期間の最後まで両群の間に差異は見られなかった。カルボプラチン+ペメトレキセドにゲフィチニブを併用する療法は、EGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLC患者への有効なファーストライン治療の選択肢になると、試験責任医師らは述べている。

LUX-Lung 8試験の最終解析:扁平上皮NSCLCへのアファチニブ投与

非盲検試験の第Ⅲ相LUX-Lung 8試験の成績に基づいて、プラチナ製剤ベースの化学療法の実施中または終了後に増悪した、ⅢB期およびⅣ期の扁平上皮NSCLC患者へのアファチニブの使用が承認された。同試験でアファチニブをエルロチニブと比較したデータの一次解析結果では、アファチニブ群でPFS(アファチニブ群2.6か月、エルロチニブ群1.9か月、HR:0.81、p=0.0103)と病勢コントロール率(アファチニブ群50.5%、エルロチニブ群39.5%、p=0.002)に有意な改善が見られた[4]。PFSとOSへの効果については、ErbB受容体が正常な患者よりも同受容体変異が陽性の患者に強く現れているように思われた[5]。
本総会で発表のあった同試験の最終解析で、次のような成績を確認した[6]。最新のOSは、エルロチニブ群よりもアファチニブ群で有意に延長していた(アファチニブ群7.8か月、エルロチニブ群6.8か月、HR:0.84、p=0.0193)。アファチニブ群の21人に病勢コントロールが長期間続いていた(12か月以上の治療)。アファチニブ群の全患者の中でもこの21人には、一部の遺伝子変異、とりわけErbBファミリーの異常が多く見られた。この患者らの治療期間の中央値は19.0か月で、PFSの中央値は12.9か月、OSの中央値は27.5か月だった。また、29%の患者が部分奏効に達している。
長期間の治療の忍容性も高く、起きる可能性の高い有害事象は支持療法や忍容性に基づいて減量することで対処できる内容だった。特にErbBファミリーに異常のある扁平上皮NSCLC患者のうち、化学療法の実施中に増悪した患者への治療の選択肢には、アファチニブが適しているというデータが著者らの結論に見られた。

GIDEON試験およびNEJ027試験

ドイツの医療機関で日常的に行う、アファチニブを用いたファーストライン治療の臨床活性および忍容性を調べる前向き非介入試験、GIDEON試験の1回目の中間解析結果をBruecklらが報告している[7]。治療を受けた患者151人のうち大半(72.8%)にはアファチニブの初回投与量を40 mg以上にしたが、61.8%には投与量を40 mg未満に減量した。初回投与量を40 mg未満にした患者のうち46.2%で減量したが、33.3%には増量した。アファチニブの安全性プロファイルについては、別の治験で認められた内容と同様だった。
脳転移のある患者(約30%)とまれなEGFR遺伝子変異のある患者(約13%)の割合が比較的大きかったものの、同試験の成績は、日常的に行うアファチニブ療法のデータを裏付ける結果となった。PFSの中央値は12.9か月で、12か月目のPFS率は54.4%だった。73%の患者に治療反応があり、90%で病勢コントロールができていた。ORRと病勢コントロール率(DCR)の両方とも、EGFR遺伝子変異の種類、ベースライン時に認めた脳転移、初回投与量との間に相関性はなかった(図2)。治験には少数しか組み入れられない高齢患者にも、アファチニブが有効であることが証明されている。PFSの中央値に関しては、75歳未満の患者にも75歳以上の患者にも同等な効果が見られた(75歳未満12.2か月、75歳以上14.2か月)。OSの予備解析結果からは、OSの中央値が33か月を超えることが判明した。同試験の最終成績は2019年に出る予定である。
非盲検単群試験の第Ⅱ相NEJ027試験でも、EGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLCの高齢患者(75歳以上)に対するアファチニブの有効性と安全性が同様に証明された[8]。ORRは75.7%、
DCRは89.2%となり、PFSの中央値は14.3か月で、1年後に増悪を認めなかった患者は64.3%に上った。OSの追跡調査は進行中で、1年後の生存率は83.6%に達している。78.9%の患者に減量が、73.7%の患者に休薬が必要になった。治療期間は全体で368.0日に及び、1日の平均投与量は28.4 mgだった。

図2:非介入試験のGIDEON試験でアファチニブによるファーストライン治療を行った際の全奏効率および病勢コントロール率
図2:非介入試験のGIDEON試験でアファチニブによるファーストライン治療を行った際の全奏効率および病勢コントロール率図1:ネオアジュバント療法としてのエルロチニブ投与と化学療法との比較:EGFR TKIのエルロチニブに見られた無増悪生存率の上昇

オシメルチニブ:FLAURA試験で得た獲得耐性に関するデータについて

EGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLC患者に対しては、CNS転移に臨床活性のある、第三世代のEGFR TKIオシメルチニブに、ゲフィチニブとエルロチニブのファーストライン治療を上回る効果のあることが、FLAURA試験の第Ⅲ相試験で示された[9]。オシメルチニブをファーストライン治療で使用した場合の、獲得耐性のメカニズムに関しては、現段階でも限られた数のデータしか発表されていない。しかし、今後開発されるであろう新薬の情報を伝えるには、まず理解を深めてもらうことが必要である。FLAURA試験の期間中に増悪を認めた患者や投与中止になった患者から採取した血漿検体をもとに、ファーストライン治療に用いるオシメルチニブに耐性を示すようになる複数のメカニズムを、Ramalingamらが本総会で報告した[10]。血中循環腫瘍DNA(ctDNA)から検出可能な遺伝子変異の解析を行った。小細胞肺がんへの形質転換やタンパク質発現の変化といった、遺伝子とは関係のない獲得耐性のメカニズムは検出していない。また、血漿の解析では遺伝子の増幅を十分に検出できないのかもしれない。
ベースライン時と、増悪を認めた時点または投与中止になった時点で採取した血漿ペア検体を、次世代シーケンサー(NGS)を用いて解析した。ペアのNGSデータを得た患者272人のうち、対照薬のEGFR TKIを投与した129人そしてオシメルチニブを投与した91人のベースライン時の血漿検体からEGFR遺伝子変異を検出したため、解析対象とした。その結果、対照群で最も多く検出した獲得耐性のメカニズムは予想したとおり、EGFR T790M遺伝子変異によるものだった(47%)。ほかにもMET遺伝子増幅(4%)およびHER2遺伝子増幅(4%)を検出しており、3%の患者からPIK3CA遺伝子変異を検出した。また、2%からはRET融合遺伝子変異を検出している。
これに対してオシメルチニブ群からは、EGFR T790M遺伝子変異による獲得耐性は見つかっていない。検出レベルの上位はMET遺伝子増幅(15%)とEGFR C797S遺伝子変異(7%)だった。3%の患者からは、L718QといったEGFR遺伝子の二次変異が検出されている。PIK3CA遺伝子変異は7%、HER2遺伝子増幅は2%、HER2遺伝子変異は1%、BRAF遺伝子変異とKRAS遺伝子変異をそれぞれ3%の患者から検出している。そのほか、多岐にわたる細胞周期遺伝子の変異を合計で10%の患者から検出している。患者の約14%に獲得耐性に関わる遺伝子変異が同時に複数認められていて、耐性が生じる経路は一つだけではないことがうかがえる。
以上の結果を見る限り、ファーストライン治療に用いるオシメルチニブに耐性を生じさせ、がんの生物学的態度に悪影響を及ぼす新たなメカニズムは示されなかった。しかし、獲得耐性のメカニズムに関与するすべての遺伝子変異を理解するためには、腫瘍の組織を解析する必要がある。オシメルチニブの獲得耐性のメカニズムを解明するには、腫瘍組織の解析に継続して取り組まなければならない。

AURA3試験について

オシメルチニブの投与を受けた患者の獲得耐性のメカニズムに関して、ランダム化試験のAURA3試験でも同様なデータが得られている[11]。ファーストラインの EGFR TKIを用いた治療後に増悪したT790M変異陽性進行NSCLC患者を対象にした同試験では、オシメルチニブが化学療以上に優れていることが証明された[12]。同試験中にオシメルチニブの投与中に増悪した患者のctDNAを解析し、獲得耐性のメカニズムに重点を置いて遺伝子プロファイルを調べた。この試験でも、ベースライン時と、増悪を認めた時点または投与中止になった時点で採取した血漿ペア検体を、NGSを用いて解析した。解析対象になった患者はオシメルチニブ群の73人、化学療法群の24人である。今回も遺伝子変異以外の獲得耐性のメカニズムの因子を検出することはなく、遺伝子増幅を十分に反映しなかったことがその原因だろう。
増悪あるいは投与中止した時点で採取した血漿検体から、耐性に関わるT790M遺伝子変異の喪失を示したのは49%で、先に行われた他の試験と同様だった[13~15]。T790M変異クローンの喪失が、別の獲得耐性のメカニズムの発現と同時に起きることが頻繁に認められた。EGFR遺伝子変異の中で最も多いのがC797S遺伝子変異だが、患者の21%から検出されている(図3)。EGFR遺伝子変異が生じた患者全員にT790M変異は認められていない。MET遺伝子増幅が約19%の患者から検出されており、 EGFR C797S遺伝子変異(7%)だけでなく、EGFR G796S遺伝子変異とHER2遺伝子増幅(1%)も同時に検出されている。 T790M遺伝子変異の喪失と同変異陽性の両方がMET遺伝子増幅よりも多く、細胞周期遺伝子の変異が12%に生じていた。HER2遺伝子増幅を5%、融合がん遺伝子を3%、BRAFV600Eミスセンス変異を3%の患者から検出した。遺伝子解析の結果、獲得耐性に関与する遺伝子変異が複数ある患者が19%存在していた。
獲得耐性のメカニズムとして考えられるものごとに無増悪生存期間の事前解析を行ったが、メカニズムが異なっていたため、メカニズムごとの数値が小さくなってしまった。PFSの中央値が若干短くなることには、T790M遺伝子変異陽性(7.06か月)よりもT790M遺伝子変異の喪失(5.54か月)との間に相関性が見られた。
今後の治療法を決める際には重複する標的遺伝子変異が臨床的な意味を持つと、著者らは結論の中で述べている。オシメルチニブへの新たな獲得耐性のメカニズムそして、それに適した治療対策についての研究が進行している。たとえば、第Ⅱ相前向き単群試験では、オシメルチニブ療法が無効となった患者へのアファチニブとベバシズマブの併用療法について調べている[16]。オシメルチニブが無効になったことに関係している獲得耐性のメカニズム(まれなEGFR遺伝子変異やMET遺伝子増幅など)は、この治療レジメンで克服できるという仮説を立てている。ナザルチニブを用いるファーストライン治療:第Ⅱ相試験の成績

図3:AURA3試験でのオシメルチニブ投与後に発生したEGFR遺伝子変異
図3:AURA3試験でのオシメルチニブ投与後に発生したEGFR遺伝子変異

表 脳転移のある患者およびない患者へのナザルチニブ投与後に独立評価委員会が盲検化して判定した最良総合効果

ナザルチニブを用いるファーストライン治療:第Ⅱ相試験の成績

ナザルチニブもオシメルチニブと同じ、第三世代のEGFR TKIの経口薬である。どちらも野生型のEGFR遺伝子には影響を及ぼさずに、EGFR遺伝子の活性型変異ならびにT790M遺伝子変異といった獲得耐性のメカニズムに関わるものだけを選択的に阻害する薬剤である。第Ⅰ相および第Ⅱ相多施設共同試験では、これまでに3ラインまで全身療法を受けたことのある、EGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLC患者に、第Ⅱ相試験の推奨用量としている150 mgを1日に1回投与した[17]。未治療患者を対象にした第Ⅱ相試験の先行成績からは、ベースライン時に脳転移を認めた患者の割合が大きかったにもかかわらず、期待できる有効性を確認した[18]。EGFR遺伝子変異陽性の、局所進行NSCLC患者および転移性NSCLC患者の45人に増悪が認められるまでナザルチニブ150 mgの1日1回投与をファーストライン治療として行った試験の主要評価項目と安全性に関する知見を、Tanらが本総会で報告している[19]。脳転移巣を 治療しており、安定していれば同試験に登録した。
独立評価委員会が盲検化して判定したORRは64.4%で、完全奏効に達したのは1人、部分奏効に達したのは28人だった。病勢コントロール率は93.3%となり、大半の患者の標的病変に縮小が見られた。データカットオフ時点で、PFSと奏効期間のデータはそろっていなかった。
ナザルチニブは、ベースライン時にCNS病変のあった患者にも活性を示している。判定したORRは脳転移のある患者66.7%、脳転移のない患者で63%になり、DCRは前者が100%、後者が88.9%である(表)。ベースライン時に脳転移を認めた患者18人のうち、標的病変ではない脳転移の消失(正常な状態に戻る)が52.9%に認められた。標的病変の脳転移のある患者には、ベースライン時に比べて38.5%の転移巣の縮小が認められた。新たに脳転移が生じた患者は2人にとどまった。ナザルチニブの安全性プロファイルも忍容できるものだった。n

参考文献:

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  2. Zhong WZ et al., Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment for stage IIIA-N2 EGFR-mutation positive non-small-cell lung cancer (EMERGING-CTONG 1103): multicentre phase 2 randomized study. ESMO 2018, abstract LBA48_PR
  3. Seike M et al., Phase III study of gefitinib (G) versus gefitinib + carboplatin + pemetrexed (GCP) as 1st-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations (NEJ009). ESMO 2018, abstract 1382PD
  4. Soria JC et al., Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16(8): 897-907
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  6. Goss GD et al., Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung: final analysis of the global phase III LUX-Lung 8 trial. ESMO 2018, abstract 1442P
  7. Brueckl WM et al., Effectiveness of afatinib in clinical practice – first results of the GIDEON trial: a prospective non-interventional study in EGFR-mutated NSCLC in Germany. ESMO 2018, abstract 1449P
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  9. Soria JC et al., Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378: 113-125
  10. Ramalingam SS et al., Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the double-blind, randomised phase III FLAURA study. ESMO 2018, abstract LBA50
  11. Papadimitrakopoulou V et al., Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. ESMO 2018, abstract LBA51
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