EGFR 靶向疗法:在正确的时间使用在正确的患者身上

大约 11 % 的非小细胞肺癌(NSCLC)白种人患者具有携带EGFR 突变的肿瘤[1],该突变发生于EGFR 基因的外显子 18、19、20 和 21中。常见的突变包括外显子 19 框内缺失和外显子 21 Leu858Arg 点突变(L858R)[2]。已知外显子 20 插入会介导耐药性[3]。对于其它更罕见的突变,可用数据很少。
激活的 EGFR 突变使肺肿瘤对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗法敏感。不可逆 ErbB 家族阻断剂阿法替尼(afatinib)以及可逆 EGFR TKI吉非替尼(gef itini b)和埃洛替尼(erlotinib)已被批准用于晚期 EGFR突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗。 IIb 期 LUX-Lung 7 研究是在此环境下以一对一方式比较两种 EGFR 靶向疗法(阿法替尼、吉非替尼)的第一个前瞻性全球随机试验。将共计 319 名未接受过任何晚期或转移性疾病在先治疗的 EGFR 突变 IIIB/IV 期肺腺癌患者随机分配为接受每日 40 mg 阿法替尼或每日 25 mg 吉非替尼。根据初步分析,与吉非替尼相比,阿法替尼显著提高了 PFS 的协同主要终点(危险比[HR],0.73;p = 0.017)和治疗 失败时间(TTF;HR,0.73 ;p = 0.007)[4]。相应地,阿法替尼组中的ORR 显著优越(p = 0.008)。

LUX-Lung 7:OS 分析和其它更新结果

在 ESMO 大会上,Paz-Ares 等人介绍了 LUX-Lung 7 的初步 OS 分析,结论显示在这两种 TKI 之间存在有利于阿法替尼的 3 个月的差异(27.9 个月与 24.5 个月),尽管这种差异没有达到统计学显著性(HR 0.86 ;p = 0.2580)[5]。大部分预先设定的亚组从阿法替尼得到了优于吉非替尼的 OS获益。阿法替尼的中位 OS 在各年龄亚组之间相似。此外,按突变亚型的OS 分析显示,在同时存在 19 缺失和L858R 突变的患者中阿法替尼占优,尽管没有达到统计学显著性。阿法替尼组中 46 %和吉非替尼组中 56 %的患者接受了后续 EGFR TKI 治疗。在随后使用第三代 EGFR TKI 进行治疗的患者中,阿法替尼和吉非替尼的中位OS 相似。
有关 PFS 和 ORR 的更新结果与
初始数据一致。相对于吉非替尼,阿 法替尼显著改善了 PFS(11.0 个月与10.9 个月;HR,0.74;p = 0.0178;图)和 ORR(73 %与 56 %;p = 0.002)。在第 24 个月,PFS 率为16.0 %与 7.3 %。在 L858R 突变患者中,ORR 显著偏向阿法替尼(69 %与42 %,p = 0.003),而在 19 缺失患者中,阿法替尼产生了数值上的 ORR 优势(75 %与 66 %,p = 0.150)。不良事件(AE)是可预测和可控的,这两种 TKI 都显示出同样的低治疗中止率。更新的生存质量数据在组间保持相似。研究人员得出结论认为,在多个临床相关终点之间大部分呈阳性的总体数据表明,在一线环境中阿法替尼是比吉非替尼更加有效的治疗选择。

根据独立数据审查在 LUX-Lung 7 中使用阿法替尼与吉非替尼取得的无进展生存期
图:根据独立数据审查在 LUX-Lung 7 中使用阿法替尼与吉非替尼取得的无进展生存期

LUX-Lung 7 中的 TTF

Schuler 等人报告了治疗失败时间(TTF)协同主要终点的结果,选择其反映实际临床实践和治疗指南[6]。 TTF 定义为从随机分配到出于任何原因而中止治疗的时间,前述原因包括病情进展、治疗毒性和死亡。如果医生认为有益,患者可以在出现病情进展后继续治疗。取得临床获益的阿法替尼组中 35 %的患者和吉非替尼组中29.6 %的患者在影像学显示进展之后继续其 TKI 治疗,中位持续时间分别为 2.7 个月和 2.0 个月。
在总体 LUX-Lung 7 人群中,阿法替尼与吉非替尼相比提供了优越的TTF(13.7 个月与 11.5 个月;HR, 0.73;p = 0.0073)。这些 TTF 获益在预先设定的亚组(即,EGFR 突变类型、存在脑转移、基线 ECOG 机体表现状态、性别、年龄、种族、吸烟史)之间基本一致。在阿法替尼组中明显更大比例的患者在第 24 个月(25 %与 13 %)和第 30 个月(15 % 与 5 %)没有出现治疗失败。
这些结果补充了 LUX-Lung 7 中的 PFS 和 ORR 研究结果。根据作者观点,由阿法替尼改善的 TTF 证明了其普遍耐受性和相关 AE 的可控性,并且表明这种药物可在影像学上显示的病情进展之后继续治疗的患者中带来额外临床获益。与 5 %)没有出现治疗失败。
这些结果补充了 LUX-Lung 7 中的 PFS 和 ORR 研究结果。根据作者观点,由阿法替尼改善的 TTF 证明了其普遍耐受性和相关 AE 的可控性,并且表明这种药物可在影像学上显示的病情进展之后继续治疗的患者中带来额外临床获益。 阿法替尼治疗患者的

VeriStrat®分层

III 期全球开放标签 LUX-Lung 8 研究在一线铂类双药化疗后病情进展的IIIB/IV 期鳞状细胞 NSCLC 患者中比较了阿法替尼与埃洛替尼。在此项试验中,阿法替尼与埃洛替尼相比显著改善了 OS 、 PFS 和疾病控制率(DCR)[7]。
Goss 等人使用 OS 作为主要疗效变量,评价了 VeriStrat®血清蛋白测试在 LUX-Lung 8 中的预测价值[8]。 VeriStrat®可以用于通过测量血液中的多种急性期反应蛋白来识别病人对其肿瘤的反应。这种测试根据区分 “好”(VS-G)与“差”(VS-P)的独特归类算法将患者分类。关于总体人群中和预定义亚组中的患者VeriStrat®状态对临床结果进行了分析了。获得了 675 个患者样本的结果,其中分别有 412 个和 263 个样本落入VS-G 和 VS-P 类别。VeriStrat®测试被证明对这些阿法替尼治疗的患者具有很强的独立分层效果。在 VS-G 组中,与埃洛替尼相比,阿法替尼产生了显著的 OS 改善(11.5 个月与 8.9 个月;HR,0.79)和 PFS 改善(3.3 个月与 2.0 个月;HR,0.73)。另一方面,在 VS-P 组中 OS 和 PFS 在这两种 TKI 之间没有显著差异。基于 VS-G 组对比 VS-P 组(每组 p < 0.0001),接受阿法替尼的患者体验到显著的 OS 和 PFS 获益。多因素分析表明,VeriStrat®是阿法替尼治疗患者的 OS 和 PFS 的独立预测指标,与 ECOG 机体表现状态、对一线治疗的最佳反应、种族和年龄无关。然而对于 OS 和 PFS,VeriStrat®分类与治疗组之间不存在显著的相互作用。

阿法替尼在更晚线中的实际证据

2010 年 5 月启动的指定患者使用(NPU)项目提供了全球临床实践中使用阿法替尼的实际证据 [9]。资格标准包括晚期或转移性 NSCLC、埃洛替尼/吉非替尼临床获益和/或存在激活EGFR / HER2 突变后发生进展、用尽所有其它治疗选择以及不适于积极招募的阿法替尼试验。
截至 2016 年 1 月,有来自六大洲41 个国家的 3966 名 NSCLC 患者的数据可供使用。这些患者接受过大量预先治疗。大约 50 %的患者接受阿法替尼作为其四线或更晚线治疗。
对于可获得数据的所有这些患者,中位 TTF 为 4.4 个月。对于具有任何 EGFR 突变、常见或罕见 EGFR突变以及 HER2 突变的患者观察到相似的 TTF 结果。对于所有患者,ORR为 23.4 %,DCR 为 67.8 %(表1)。值得注意的是,具有任何 EGFR 突变的患者和具有常见或罕见 EGFR 突变的患者显示出相似的 ORR。对于携带T790M 和外显子 20 插入突变的NSCLC 患者分别观察到 19 %和 35 %的反应率。在 NPU 项目中没有观察到新的或未预见的安全性结果。

阿法替尼在参与全球性指定患者使用项目的已在先接受治疗患者中获得的肿瘤反应
表 1
阿法替尼在参与全球性指定患者使用项目的已在先接受治疗患者中获得的肿瘤反应

软脑膜病变患者中的效果

中枢神经系统(CNS)是 NSCLC 患者中常见的复发部位,原因可能是由于药剂向 CNS 中的渗透性较低。研究发现,EGFR TKI 吉非替尼和埃洛替尼的脑脊液(CSF)集中度较低[10]。然而,对 LUX-Lung 3 和 6 试验中脑转移患者的合并分析表明,阿法替尼在脑中起作用[11]。
Tamiya 等人指出,在其包括 11名 EGFR 阳性 NSCLC 和软脑膜癌病患者的前瞻性多中心试验中[12],使用40 mg 推荐每日剂量的阿法替尼治疗显示出比先前报告更高的中位脑脊液(CSF)渗透率。中位血液和 CSF 水平分别为 88.2 ng/mL 和 1.4 ng/mL,且中位 CSF 渗透率为 1.65 %。总体上,中位 PFS 和 OS 分别为 2.0 个月和 3.8 个月。临床结果方面,携带罕见EGFR 突变的患者似乎尤其获益于阿法替尼。

IMPRESS:继续使用吉非替尼有不利影响

在使用 EGFR TKI 治疗而病情进展后,鉴于产生耐药性时的潜在肿瘤异质性而认为继续该治疗并结合铂基双药化疗是有益的。这促使研究人员设计 IMPRESS 试验。IMPRESS 作为首 个随机化 III 期跨国研究,考察吉非替尼联合化疗对比单纯化疗在初始反应后对一线吉非替尼治疗获得耐药性的EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中的持续应用。初始分析已经表明,在这两种策略之间不存在 PFS、ORR 和 DCR方面的统计学显著差异[13]。 与初步 OS 分析相一致,最终 OS数据展现出吉非替尼组合的显著劣势[14]。中位 OS 在吉非替尼组中为 13.4个月而在对照组中为 19.5 个月,这转化为增加吉非替尼的死亡风险上升近50 %(HR 1.44;p = 0.016)。此外,所有亚组类别均偏向单纯化疗治疗。单纯化疗组中更大比例的患者在停止治疗后接受 EGFR TKI 治疗,这可能对其更长的生存期产生贡献。
探索性血浆生物标志物分析表明,这种与继续使用吉非替尼相关的OS 下降由 T790M 阳性状态所驱动。在 T790M 阳性亚组中,吉非替尼和单纯化疗的中位 OS 分别为与 10.8 个月和 14.1 个月(HR,1.49)。然而, T790M 阴性亚组的结果尚无定论。对 此必须谨慎,因为根据循环肿瘤 DNA的 T790M 状态并不总是详实的。作者得出结论认为,由于在此发现继续治疗造成生存期恶化风险,因而需要在影像学上显示疾病进展时停止这种第一代 EGFR TKI 治疗。针对 T790M阳性状态患者应考虑第三代 EGFR TKI 治疗。

吉非替尼和埃洛替尼在罕见突变中的活性

一项荟萃分析研究了第一代 EGFR-TKI 吉非替尼和埃洛替尼在罕见EGFR 突变( S768I 、 L861Q 、 G719X、R705K 等)患者中的疗效[15]。来自所包含的 13 项试验的 6404名患者中,466 名(7.3 %)被诊断出带有罕见 EGFR 突变。这些患者曾接受吉非替尼和埃洛替尼作为任一线治疗。
在单组合成中,罕见和常见突变的总体 ORR 分别为 34 %和 71 %。直接比较表明罕见突变患者中反应明显较低(比值比,0.30)。此外,比较还显示出劣势的 6 个月 PFS 率(比值比,0.44;p < 0.001)。然而,ORR仍然相当可观,尤其是在复杂突变中,即,在两个或更多个罕见突变位点的突变(64.2 %)。作者因此指出,第一代 EGFR TKI 仍然是罕见突变患者的治疗选择,但决策需要谨慎。与每个突变位点相关的具体疗效值得未来进行更大样本量的研究。

EGFR 突变:大型法国队列中的特征

由于 EGFR 突变亚型的不同分子性质可能影响对 EGFR TKI 的反应和患者结果,因此法国全国性项目“法国生物标志物( Biomarkers France)”的一项观察性辅助研究基于代表 17664 名患者的 18679 项分析,评估了携带 EGFR 突变的非小细胞肺肿瘤的特征 [16]。排除 EGFR 野生型和 T790M 突变以后,共分析了1837 名 EGFR突变患者。

EGFR 突变患者的特征:组织学、吸烟史和按亚型的一线治疗
表 2
EGFR 突变患者的特征:组织学、吸烟史和按亚型的一线治疗

分别有 52 %和 38 %的患者具有外显子 19 和外显子 21 突变。发现的外显子 18 和外显子 20 突变各自占5 %。三分之二的患者为女性,且85.1 %患有腺癌(表 2)。60 %的外显子 19 突变和外显子 21 突变患者无吸烟史,而这些比例在罕见突变人群中较低。外显子 19 突变和外显子 21 突变患者比其它两组更可能接受一线EGFR TKI 治疗。
研究者得出结论认为,不论吸烟状况如何,都应当筛查 EGFR 突变。诊断时突变的特异性序列的精确度对选择适当的治疗至关重要。在罕见突变亚组中,结果相差很大:虽然外显 子 18 突变患者从一线 EGFR TKI 治疗中获益(中位 PFS,7.8 个月;DCR,80 %),但这并不适用于肿瘤携带有外显子 20 突变的患者,该突变在这方面等同于 EGFR 野生型(中位PFS,2.7 个月;DCR,20 %)。对于外显子 21 突变,L858R 与其它突变相比,EGFR-TKI 治疗的 OS 和 PFS 更长。
针对外显子 19 突变患者进行 TKI治疗获得的 PFS 和 OS 优于所有其它突变,并且即使当与外显子 21 突变患者相比时,中位 OS 也明显更长(p = 0.045)。因此,尽管未必作为一线策略,但 EGFR-TKI 仍应当是治疗计划的一部分。

 

参考文献

  1. Barlesi F et al., Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet 2016; 387(10026): 1415-1426
  2. Riely GJ et al., Update on epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2006; 12(24): 7232- 7241
  3. Beau-Faller M et al., Rare EGFR exon 18 and exon 20 mutations in non-small-cell lung cancer on 10 117 patients: a multicentre observational study by the French ERMETIC-IFCT network. Ann Oncol 2014; 25(1): 126-131
  4. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as firstline treatment of patients with EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 577-589
  5. Paz-Ares L et al., Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive NSCLC: overall survival data from the phase IIb trial LUXLUNG 7. ESMO 2016, LBA43
  6. Schuler M et al., Time-to-treatment failure with first-line afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC: randomised phase IIb LUX-Lung 7 trial. ESMO 2016, abstract 1230P
  7. Soria JC et al., Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 897-907
  8. Goss GD et al., Evaluation of VeriStrat®, a serum proteomic test, in the randomised, open-label, phase III LUX-Lung 8 trial of afatinib versus erlotinib for the second-line treatment of advanced squamous cell carcinoma of the lung. ESMO 2016, abstract 1238P
  9. Cappuzzo D et al., Global named patient use programme of afatinib, an oral ErB family blocker, in heavily pretreated advanced NSCLC patients who progressed following prior therapies, including erlotinib or gefitinib. ESMO 2016, abstract 1236P
  10. Soria JC et al., Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFRmutation- positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015; 16(8): 990-998
  11. Soria JC et al., Gefitinib/chemotherapy versus chemotherapy in EGFR mutation-positive NSCLC after progression on first-line gefitinib (IMPRESS study): final overall survival analysis. ESMO 2016, abstract 1201O
  12. Zhang Y et al., Efficacy of first-generation EGFR-TKIs in patients with NSCLC harbouring EGFR uncommon mutations: a pooled analysis. ESMO 2016, abstract 1231P
  13. Leduc C et al., Clinical and molecular characteristics of non-small cell lung cancer (NSCLC) harbouring EGFR mutations. ESMO 2016, abstract 1202O

Author: Judith Moser, Lecture Board: Maximilian Hochmair