以靶向方式治疗鳞状细胞癌

阿法替尼的潜在获益

在具有鳞状细胞癌(SCC)组织学亚型的NSCLC患者中不对EGFR突变状态进行常规检查,这是由于EGFR突变在这些肿瘤患者中的发生率较低并且对第一代EGFR TKI治疗的临床应答较差。
Taniguchi等人回顾性分析了441名连续就诊的患者,其中对23名患者评估了EGFR突变状态,以探究具有敏感性EGFR突变的SCC的临床特征,并选择阿法替尼治疗的最佳适应症[1]。
5名患者检测出敏感性EGFR突变(外显子19缺失和L858R突变)阳性。这5名患者均为女性且从未吸烟。其中四名患者肺功能正常,并且只有一名患者有基础肺气肿/纤维化。四名患者接受TKI治疗;分别向其中两名患者给予吉非替尼和阿法替尼。虽然吉非替尼未引起任何临床缓解,但阿法替尼治疗的患者反应良好,达到部分缓解。在分析时,阿法替尼治疗的患者仍存活,而吉非替尼治疗的患者已经死亡。作者在结论中指出,SCC患者可获益于阿法替尼治疗。使用基线特征的患者选择可能有助于鉴定出对阿法替尼更加敏感的人群。

ErbB突变状态计数

对参加LUX-Lung 8试验的患者进行遗传分析,目的在于根据突变状态确定ErbB家族突变的频率和患者结果[2]。
LUX-Lung 8在SCC患者中比较了二线阿法替尼和厄洛替尼,显示阿法替尼治疗组具有显著获益[3]。对于PFS ≥ 2个月的患者,回顾性地筛选并富集了组织样品,以反映对EGFR TKI的一系列反应性。肿瘤遗传分析子集由245名患者组成,其中132名患者接受阿法替尼。此队列代表了整个LUX-Lung 8人群;阿法替尼的PFS和OS均优于厄洛替尼。
分析显示,53名患者(21.6 %)至少具有一个ErbB家族突变。在野生型和ErbB突变阳性队列中,与厄洛替尼相比,阿法替尼带来更优的PFS()和OS,但这种效应在突变组中更加明显。另一方面,对于厄洛替尼来说,根据ErbB突变状态PFS和OS无差异。使用阿法替尼在ErbB突变阳性组中达到的OS为10.6个月,而在野生型人群中为8.1个月。
阿法替尼相比厄洛替尼在ErbB突变患者中的突出获益似乎并非由EGFR驱动,因为在具有HER3、HER4,尤其是HER2突变的患者中观察到最大获益。ErbB扩增或EGFR表达与临床结果之间无明显相关性。作者得出结论认为,下一代测序可能有助于鉴定出可从阿法替尼或厄洛替尼治疗中获得额外获益的肺部SCC患者。ErbB突变,尤其是HER2突变,作为阿法替尼的预测性标志物的作用需要进一步评估。

图: 根据ErbB家族突变状态,在LUX-Lung 8中使用阿法替尼与埃罗替尼获得的无进展生存期

正在进行的阿法替尼加派姆单抗试验

临床前证据表明,EGFR突变NSCLC中的EGFR信号可调节PD-L1的免疫微环境和肿瘤表达[4,5]。基于以下假设,即同时抑制EGFR和PD-1途径代表了治疗肺部SCC的合理且具有前景的方法,目前正在测试阿法替尼与抗PD-1抗体派姆单抗的联合,以改善缓解并延迟耐药性的发生[6]。2017年10月,开始在美国、西班牙、法国、韩国和土耳其为名为LUX-Lung IO/KEYNOTE 497的
开放单组II期临床试验(NCT03157089)招募患者。客观缓解定义为主要终点。目标人群包含50至60名患者。

 

参考文献

  1. Taniguchi Y et al., The clinical features of squamous cell lung carcinoma with sensitive EGFR mutations. WCLC 2017, P2.03-017
  2. Goss GD et al., Impact of ERBB mutations on clinical outcomes in afatinib- or erlotinib-treated patients with SqCC of the Lung. WCLC 2017, P3.01-043
  3. Soria J-C et al., Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 897-907
  4. Chen N et al., Upregulation of PD-L1 by EGFR activation mediates the immune escape in EGFR-driven NSCLC: implication for optional immune targeted therapy for NSCLC patients with EGFR mutation. J Thorac Oncol 2015; 10: 910-923
  5. Akbay EA et al., Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors. Cancer Discov 2013; 3: 1355-1363
  6. Riess AJ et al., Afatinib in combination with pembrolizumab in patients with stage IIIB/IV squamous cell carcinoma of the lung. WCLC 2017, P2.04-010

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