恶性间皮瘤:尼达尼布(nintedanib)和检查点抑制剂的相关近期数据

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种侵袭性肿瘤,如果不进行治疗,则中位生存期为7-9个月[1]。不可切除MPM患者的前线标准治疗包括使用顺铂(cisplatin)和培美曲塞的联合双重疗法,该疗法产生约1年的中位OS。

LUME-Meso试验的生物标志物分析

在随机化双盲安慰剂对照的II/III期LUME-Meso试验中,已经在MPM患者中成功测试了血管激酶抑制剂尼达尼布。在研究的II期部分中,87名不可切除上皮样或双相MPM的化疗初治患者接受尼达尼布加培美曲塞/顺铂或安慰剂加化疗。在本研究中,在化疗基础上添加使用尼达尼布使PFS出现具有临床意义的改善(9.4与5.7个月;HR,0.54;p = 0.010),且OS有改善的趋势(18.3与14.2个月;HR,0.77;p = 0.319)[2]。疗效在具有上皮样组织学亚型的患者中最为显著。
Nowak等人在上皮样人群中进行了探索性生物标志物分析,包括58种血管生成因子的血浆水平、间皮素基因中的SNP、VEGFR1和VEGFR3以及微血管密度[3]。对OS和PFS进行预测性和预后分析。然而,尽管分析受小样本量的限制,但是在调整错误发现率后这些生物标志物均未显示出与治疗获益具有明显关联。对OS和PFS均具有预测作用的唯一标志物为血浆内皮糖蛋白,其水平越高表明添加尼达尼布的获益越小。VEGF-D似乎对OS具有一定预测价值,但这并不适用于PFS。对于SNP,有信号表明两种VEGFR3多态性可预测使用尼达尼布的获益较小。这些发现将在研究的III期部分中进行进一步评估。
LUME-Meso试验的验证性III期部分正在全球约140个中心招募患有未切除上皮样MPM的患者[4]。正在对尼达尼布加培美曲塞/顺铂加后续尼达尼布维持治疗与安慰剂加化疗加后续安慰剂维持治疗进行比较。PFS为主要终点。

免疫治疗方法

Goto等人评估了检查点抑制剂纳武单抗在二线或三线治疗条件下的使用[5]。
对铂类与培美曲塞联合疗法有耐药性或不耐受的34名晚期或转移性MPM患者参加了MERIT试验。总人群中的ORR为29.4 %。所有组织学亚型的患者均对治疗发生应答:上皮样、肉瘤样和双相组织学亚型的ORR分别为25.9 %、66.7 %和25.0 %。DCR达到67.6 %。中位PFS为6.1个月;在6个月时,一半的患者仍然无进展。在分析时,尚未达到中位OS,其中6个月的OS率为85.3 %。毒性特征证明是可控的。11.8 %的患者发生3/4级AE,而5.9 %的患者发生需要中止治疗的AE。
NIBIT-MESO-1试验在对一线化疗不起反应或在一线化疗后复发或者拒绝接受一线化疗的40名间皮瘤患者中考察了抗CTLA-4抗体tremelimumab与抗PDL1抗体durvalumab的联合使用[6]。该研究满足了其定义为免疫相关(ir)ORR的主要目的。在ITT人群中,ir-ORR为27.5 %,另有37.5 %的患者达到ir-SD()。这转换为65.0%的ir-DCR。分析时尚未达到ir-OR的中位持续时间,而疾病控制的中位持续时间为14.1个月。
75 %的患者出现任何级别的免疫相关AE;在17.5 %的患者中观察到3/4级AE。治疗相关的AE通常是可控且可逆的。作者得出结论认为,tremelimumab和durvalumab的联合使用具有活性,且恶性间皮瘤患者中显示出良好的安全性特征。有必要进行进一步探索。
表 Tremelimumab加durvalumab在恶性间皮瘤患者(ITT人群)中的抗肿瘤活性

 

参考文献

  1. Hiddinga BI et al., Mesothelioma treatment: Are we on target? A review. J Adv Res 2015; 6: 319-330
  2. Nowak AK et al., Mature overall survival (OS) results from the LUME-Meso study of nintedanib (N) + pemetrexed/cisplatin (PEM/CIS) vs placebo (P) + PEM/CIS in chemo-naïve patients (pts) with malignant pleural mesothelioma (MPM). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8506)
  3. Nowak AK et al., Nintedanib + pemetrexed/cisplatin in malignant pleural mesothelioma: phase II biomarker data from the LUME-Meso study. WCLC 2017, MA 19.03
  4. Tsao AS et al., LUME-Meso phase II/III study: nintedanib + pemetrexed/cisplatin in chemotherapy-naïve patients with malignant pleural mesothelioma. WCLC 2017, P1.09-011
  5. Goto Y et al., A phase II study of nivolumab: a multicenter, open-label, single arm study in malignant pleural mesothelioma (MPM); MERIT. WCLC 2017, MA 19.01
  6. Calabrò L et al., Tremelimumab plus durvalumab in first- or second-line mesothelioma patients: final analysis of the NIBIT-MESO-1 study. WCLC 2017, MA 19.02

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