抗EGFR治療の分野での注目すべき進歩

不可逆的ErbBファミリー阻害剤アファチニブならびに可逆的EGFR TKIのゲフィチニブおよびエルロチニブが、EGFR感作変異を有するNSCLC患者の治療のための第一選択治療として承認された。しかし、耐性が頻繁に発現した。これは新しい薬剤が必要なことを示している。EGFR T790M変異が最も一般的な耐性変異として特定された。
経口、不可逆的、第3世代のEGFR TKIオシメルチニブは、感作性およびEGFR T790M耐性変異の双方において活性である。このオシメルチニブ治療は、第一選択治療のEGFR TKI治療中のT790M陽性の進行性NSCLC患者を対象とし、T790M選択性EGFR TKIを白金系製剤併用化学療法と比較するために第一ランダム化第III相試験であるAURA3臨床試験で評価された[1]。オシメルチニブは、実験群(279名)に80 mgを1日1回(毎日)投与され、対照群には、ペメトレキセドの任意投与後に、ペメトレキセドとカルボプラチンまたはシスプラチンとが併用投与された(140名)。無症状で安定した中枢神経系 (CNS) 転移は許容とした。

AURA3臨床試験:オシメルチニブによる70%のリスク低減

オシメルチニブはプラチナ製剤-ペメトレキセド併用療法に比べ、統計的に優れ、臨床的に有意義を示した。主要評価項目である治験責任医師評価によるPFSは、オシメルチニブの方が有意に延長した(10.1対4.4カ月、HR 0.30、p < 0.001、図1参照)。無増悪生存期間 (PFS) の延長はすべてのサブグループで認められた。ベースラインでCNS転移があった患者においても、脳病変のない患者(PFS 10.8対5.6カ月、HR 0.40)と同様な進行または死亡のリスク低減(PFS 8.5対4.2カ月、HR 0.32)が認められた。奏効率 (ORR) はオシメルチニブで有意に高く(71%対31%、p < 0.001)、奏功期間の中央値も長かった(9.7カ月対4.1カ月)。さらに、オシメルチニブの忍容性は化学療法よりも優れ、薬剤との因果関係の可能性があるグレード3以上の有害事象 (AE) の発現頻度は低かった(6%対34%)治験責任医師はそのため、オシメルチニブは一次治療のEGFR TKIで進行したEGFR T790M変異陽性NSCLC患者の新たな標準治療であると述べた。
AURA3試験の別の解析によると、この試験でオシメルチニブで得られた臨床的利点は、T790M陽性が組織検査によりまたは血中循環腫瘍DNA (ctDNA) により発現したかには依存しなかった[2]。cobas® EGFR変異試験v2を用いた血漿中のT790M検出の感度率および特異度は、それぞれ51%と77%であった。分析から、エクソン19欠失およびL858R変異の感度および特異性が高いことが示された。腫瘍組織検査およびctDNA検査によると、T790M陽性患者ではPFSとORRは同等であった。疾患進行時の再生検は必ずしも実現可能ではなく、リスクと治療遅延につながる可能性があるので、これは好ましい結果である。

図1:AURA3の治験責任医師評価によるPFS:化学療法に対するオシメルチニブの明白な優位性
図1:AURA3の治験責任医師評価によるPFS:化学療法に対するオシメルチニブの明白な優位性

LUX-Lung 7:ゲフィチニブに対するアファチニブの継続的効果

第IIB相LUX-Lung 7試験は、一次治療として2つのEGFRを標的とした治療薬(アファチニブとゲフィチニブ)を初めて直接比較した前向き国際共同ランダム化試験である。EGFR遺伝子変異陽性のステージIIIB/IVの肺腺癌患者319名を、アファチニブ40 mgを1日1回投与する群とゲフィチニブ250 mgを1日1回投与する群にランダムに割り付けた。一次解析において、アファチニブはPFSの主要評価項目および治療成功期間 (TTF) において、ゲフィチニブに比し有意な改善を示した[3]。主な副次評価項目であるORRでも有意な改善が示された。WCLCにおいて、Parkらは主要評価項目の全生存期間 (OS) 解析の結果を示し、他の評価項目もアップデートした[4]。
OSについてはこれら2つの群の間には有意な差はなかったが、アファチニブで死亡リスクは14%低かった(OS中央値は、アファチニブ対ゲフィチニブ、それぞれ27.9カ月対24.5カ月、HR 0.86、p = 0.2580)。アファチニブが優位な傾向は、エクソン19欠失変異(30.7カ月対26.4カ月、HR 0.83)およびL858R変異((25.0カ月対21.2カ月、HR 0.91)を含む予め規定したサブグループにおいても矛盾はなかった。独立評価委員会評価によるPFSは、依然としてアファチニブ治療で優位性が示され(11.0対10.9、 HR 0.74、p = 0.0178)、アップデートされたTTF(13.7カ月対11.5カ月、HR 0.75、p = 0.0136)およびORR(73%対56%、OR 2.12、p = 0.002)でも優位が示された。奏功期間中央値は、アファチニブ群10.1カ月、ゲフィチニブ群8.3カ月であった。
クオリティオブライフ (QOL) データもアップデートされたが、以前と同様に両群で差はなかった。有害事象 (AE) は予測可能で管理可能であり、治療中断率は両群とも低かった。アファチニブでは、有効性を犠牲にすることなく減量による毒性低減ができた。治療の最初の6カ月以内に用量低減した患者は、最初の6ヵ月間アファチニブ40 mgを1日1回投与された患者と同等のPFS中央値を示した
(それぞれ、12.8カ月と11.0カ月)。

高齢患者での結果

肺癌患者の3分の1超が75歳以上なので、この集団における新薬の有効性と安全性が重要である。機能状態の不良および併存症の負担のため、治療は困難になることがある。LUX Lung 7試験における75歳以上患者と75歳未満患者の事後的に行ったサブグループ解析によると、高齢はアファチニブ群とゲフィチニブ群の転帰には悪影響を与えなかった[5]。PFSおよびOSの結果には年齢のサブグループ間の違いは見られなかった(図2参照)。
アファチニブは予測可能で管理可能な安全性プロファイルを示した。75歳以上の患者において、新規で予期しないAEは出現しなかった。これらの結果は、アファチニブによりEGFR遺伝子変異陽性NSCLCの高齢患者に、効果的かつ忍容性が良好な治療を提供できることを示唆している。

図2:LUX-Lung 7試験の様々な年齢グループにおけるアファチニブとゲフィチニブのOS中央値
図2:LUX-Lung 7試験の様々な年齢グループにおけるアファチニブとゲフィチニブのOS中央値

LUX-Lung 8における長期奏功の予測

ランダム化非盲検の第III相LUX-Lung 8試験では、プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法を4コース以上行った後に進行した肺扁平上皮癌 (SCC) 患者を対象とし、アファチニブ40 mg 1日1回投与とエルロチニブ150 mg 1日1回投与を比較した。アファチニブでPFSおよびOSに有意な改善が認められ(双方ともHR 0.81)[6]、この結果により、SCCの承認が促された。LUX-Lung 8試験では、アファチニブ治療により奏功期間が延長した15名のグループが特定された。このコホートでは、治療期間の中央値は16.6ヵ月であった。Gossらはアファチニブに長期奏功を示す可能性のある分子および臨床バイオマーカを検討した[7]。
LTRのベースライン特性は、アファチニブ治療群全体のベースライン特性から有意な逸脱はなかった。また、第一選択化学療法に対する最良の奏功は、これら両群で同様であった。LTR群のOSとPFSの中央値は、それぞれ23.1カ月と16.2カ月であった。1名の患者は完全奏功 (CR)、4名の患者は部分奏功 (PR)、 8名の患者は安定 (SD)であった。試験群全体の中で、398名のアファチニブ治療群のうち132名について、およびLTR群の9名について、次世代シーケンシングを実施した。この分析により、ErbBファミリー遺伝子、MLL遺伝子、KEAP1遺伝子、およびPIK3CA遺伝子の欠失などの短い変異がLTR群においてより多くみられることが示された。これら2群において、同じ発生率でコピー数変異が起こった。VeriStrat®プロテオーム解析によると、LTR群の割合が高いことは、アファチニブ治療群全体に比較して「良」と分類された(86%対62%)。これら患者は、「VeriStrat®-悪い」の患者に比較して、12ヵ月以上生存する可能性が約4倍であった。
LTR群における共通治療に関連するAEの頻度は、アファチニブ治療群全体と同等であった。LTR群15名のうち、7名でアファチニブ40 mg1日1回が維持され、4名で50 mgへのアファチニブが増量された。用量低減はOSに対して悪影響を与えなかった。肺SCC患者におけるアファチニブの長期奏功の効果を予測するためにはさらなる研究が必要である。
しかしFelipらは、LUX-Lung 8試験の治療群全体において、アウトカムに影響を与える腫瘍バイオマーカを同定しなかった[8]。これら肺SCC患者には複数の遺伝子異常があったが、アファチニブまたはエルロチニブの臨床アウトカムを予測するバイオマーカはなかった。「VeriStrat®-悪い」群では、PFSとOSにおいて、アファチニブとエルロチニブ間に有意差が認められなかった。したがって、治験責任医師らはアファチニブがエルロチニブより効果的であり、腫瘍の性質にかかわらず、肺SCC患者においてアファチニブを第2選択薬として考慮すべきと結論付けた。

アファチニブのCSF浸透性

いくつかの治療薬は血液脳関門透過能が低いため、CNSは一般的に腫瘍再発部位となる可能性がある。NSCLCからの脳転移した患者の予後は不良である。LUX-Lung 3試験およびLUX-Lung 6試験の結果から、アファチニブは脳転移を有するEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者の治療に有効であることが示唆された[9]。
それを受けて、TamiyaらはEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者および軟膜癌患者を11名を対象に、アファチニブの脳骨髄液 (CSF) 浸透性を前向きに解析した[10]。その結果、以前報告されたCSF浸透率の中央値 (0.7%) より高い、1.7%が示された[11]。軟膜癌患者におけるアファチニブの有効性が、特にエクソン18変異などの一般的でないEGFR変異を有する患者で実証された。毒性に関しては、口内炎、下痢、皮膚合併症に特別な注意が必要である。

治療不適合患者へのアファチニブ

LUX-Lung 3試験およびLUX-Lung 6試験では、プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法に適した患者のみを対象としていたため、この治療に適さない患者におけるアファチニブの有効性および毒性は未知であった。TKIが東アジアのEGFR変異を有する治療不適合患者に有益であることが、ある研究で示唆された[12]。単群、第II相TIMELY試験は、西洋人を対象にして、この問題について実施された最初の試験であった[13]。根治的治療および化学療法に不適合とみなされた、または化学療法を拒絶したNSCLC患者39名が試験に参加した。試験では、EGFR変異の活性化が確認されたか、または遺伝子型同定に適する組織がない場合や遺伝子型同定に失敗した/できなかった場合にはEGFR変異を示す臨床特性が示された。進行するまでは、アファチニブ40 mgが1日1回投与された。
6カ月の時点で、全患者の58%が生存しており、進行はなかった(主要評価項目)。PFS中央値およびOS中央値はそれぞれ7.9カ月と15.5カ月であった。EGFR変異が確認された患者において、PFS10.2カ月であり、OSは50%に達していなかった。これらPFSおよびOSの結果は、TOPICAL試験では化学療法に不適合と判断された類似患者と比較して改善したようにみえるが、EGFR変異が疑われる患者はやや悪化した(それぞれ4.4カ月と10.9カ月)[14]。TIMELY試験でみられた毒性率は、治療適合患者の毒性率よりも高かった。患者39名のうち23名で、グレード3以上の毒性が1つ以上認められた。

イコチニブは脳照射より優れる

全脳照射 (WBI) は脳転移を有するNSCLC患者の治療の標準となっている。ランダム化第III相BRAIN試験では、EGFR変異を有し、進行したNSCLCおよび3部位以上での脳転移を有し、EGFR-TKI治療を受けていない患者を対象に、EGFR TKIイコチニブ125 mg 1日3回とWBI(化学療法あり、なし)とを比較評価した[15]。両群とも、80%超の患者が頭蓋損傷に関連する症状を示さなかった。85名にイコチニブが、73名にWBIが投与された。頭蓋内PFSを主要評価項目とした。BRAIN試験は、EGFR TKIとWBIを比較する最初の第III相試験である。
解析結果によると、イコチニブは頭蓋内PFSにおいてWBIに比較して有意な改善を示した(中央値10.0カ月対4.8カ月、HR 0.56、p = 0.014)。6カ月後には、イコチニブに24%の有意差があった(72.0%対48.0%、図3参照)。PFSについても有意な効果が認められた(6.8カ月対3.4カ月、HR 0.44、p < 0.001)。 6カ月PFS率は、イコチニブでは55.0%、 WBIでは22.0%であった。1年後にはそれぞれ19.0%と9.0%の患者が生存しており、進行は認められなかった。OS解析では、両群の差はみられなかった。
イコチニブ治療では、頭蓋内ORR(67.1%対40.9%、p < 0.001) および頭蓋内DCR(84.7%対67.1%、p = 0.014)に関して有意な効果を示した。この結果は、全体のORR(55.0%対11.1%、p < 0.001)および全体のDCR(78.8%対54.8%、p = 0.001)にも当てはまった。治療に関連する毒性については、イコチニブ群は対照群より良好であり、すべてのグレードのAEについてEGFR TKIの有意な差が示された。これらのデータに基づいて、著者らはイコチニブは脳転移を伴う進行したEGFR変異NSCLC患者の一次治療に使用されるべきだと結論付けた。

図3:イコチニブと全脳照射 ± 化学療法の頭蓋内PFS
図3:イコチニブと全脳照射 ± 化学療法の頭蓋内PFS

 

p53変異の臨床的意義

Griesingerらは、EGFR活性化変異を有しTKI治療を受けた患者群から得られた最初のデータを報告し、病原性と非病原性/野生型とに分類したときにp53変異がPFSおよびOSの陰性予測マーカーであることを示した[16]。一般に、p53変異は破壊型と非破壊型に分類される。ここでは、ミスセンス分析プログラムAlign-GVGDに従ってC65のスコアに到達した配列置換とともに、p53のループL1~L3内にあるミスセンス変異と同様に、R273C、R273G、R248QなどのDNA接触変異は病原性と分類された。ループL1~L3の外側にある他のp53変異のすべてを非病原性として評価した。
OSおよびPFSの分析によれば、p53変異の影響は有意であった。非病原性/野生型変異を有する患者はOS中央値が42カ月であったが、病原性変異を有する患者はOS中央値が23カ月であった。PFSに関しては、それぞれ18カ月と11カ月であった。知られているように、エクソン19変異を有する患者の予後は、エクソン21変異を有する患者より良好であるが、p53変異の予後および予測の影響はこれら両群についても言える。また、p53変異は患者の臨床的特徴
(例えば、ECOGパフォーマンス状態、CNS転移、喫煙の状態)に関係なく、負の予測因子であることが示された。治験責任医師らは、EGFR TKI治療を受けておりp53変異腫瘍を有する患者には、異なる療法管理が必要であることを指摘した。EGFR TKIと他の薬剤を組み合わせるなど、この患者群にはさらなる治療アプローチが必要である。
他の解析により、主要な耐性変異T790Mとは別に、マイナーな変異L792FおよびC797Sがアファチニブ耐性細胞に起こる可能性があることが見いだされた[17]。L792FおよびC797Sはそれぞれダコミニチブとエルロチニブに感受性があるようである。これら薬剤による治療を可能にするため、著者らはアファチニブ耐性が生じたときには診療でこれらのマイナーな変異を検査することを推奨した。

 

参考文献

  1. Papadimitrakopoulou VA et al., Randomised phase III study of osimertinib vs platinum-pemetrexed for EGFR T790-positive advanced NSCLC (AURA3). WCLC 2016, PL03.03
  2. Wu YL et al., Osimertinib vs platinum-pemetrexed for T790M-mutation positive advanced NSCLC (AURA3): plasma ctDNA analysis. WCLC 2016, MA08.03
  3. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as firstline treatment of patients with EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 577-589
  4. Park K et al., First-line afatinib versus gefitinib in EGFRm+ advanced NSCLC: updated overall survival analysis of LUX-Lung 7. WCLC 2016, OA23.05
  5. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as firstline treatment for EGFR mutation-positive NSCLC patients aged ≥ 75 years: subgroup analysis of LUX-Lung 7. WCLC 2016, P3.02b-044
  6. Soria J-C et al., Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 897-907
  7. Goss G et al., Second-line afatinib for advanced squamous cell carcinoma of the lung: analysis of afatinib long-term responders in the phase III LUX-Lung 8 trial. WCLC 2016, OA23.03
  8. Felip E et al., Second-line afatinib versus erlotinib for patients with squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): analysis of tumour and serum biomarkers. WCLC 2016, P3.02b-003
  9. Schuler M et al., First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor
    gene mutations and brain metastases. J Thorac Oncol 2016; 11: 380-390
  10. Tamiya A et al., Efficacy and cerebrospinal fluid concentration of afatinib in NSCLC patients with EGFR mutation developing leptomeningeal
    carcinomatosis. WCLC 2016, OA08.05
  11. Hoffknecht P et al., Efficacy of the irreversible ErbB family blocker afatinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI)-pretreated non-small-cell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease. J Thorac Oncol 2015; 10(1):156-63
  12. Inoue A et al., First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations
    without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27(9): 1394-1400
  13. Popat S et al., Afatinib benefits patients with confirmed/suspected EGFR mutant NSCLC, unsuitable for chemotherapy (TIMELY phase II trial).
    WCLC, P3.02b-046
  14. Lee SM et al., First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a doubleblind,
    placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(11): 1161-1170
  15. Wu YL et al., BRAIN: a phase III trial comparing WBI and chemotherapy with icotinib in NSCLC with brain metastases harbouring EGFR mutations (CTONG 1201). WCLC 2016, PL03.05
  16. Griesinger F et al., TP53 mutations in EGFR mt+ NSCLC: a new predictive marker. WCLC 2016, MA04.05
  17. Kobayashi Y et al., EGFR T790M, L792F, and C797S mutations as mechanisms of acquired resistance to afatinib. WCLC 2016, P3.02b-120

 

Author: Judith Moser, Lecture Board: Maximilian Hochmair, MD