特定人群和治疗条件下的EGFR TKI疗法

第一代EGFR TKI厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)以及第二代EGFR TKI阿法替尼(afatinib)已成为晚期EGFR突变阳性NSCLC的标准一线治疗选择。在III期研究中,所有三种药物与化疗相比均改善了PFS和客观缓解率(ORR)[1-4]。在III期LUX-Lung 3和6研究中,阿法替尼相比化疗在具有19缺失的患者中诱导了OS延长[5]。在II期LUXLung 7试验中,与吉非替尼相比,阿法替尼改善了PFS、ORR和至治疗失败时间 [6]。

LUX-Lung试验的事后分析

根据LUXLung 3和6试验的分析,阿法替尼的耐受性指导剂量调整是减少治疗相关AE而不影响疗效的有效措施[7]。其减小了阿法替尼暴露的患者间差异,并降低了AE的发生率和严重程度,而在具有和没有剂量减少的患者之间疗效结果相似。有效的血浆水平得以维持,并且患者报告结果(PRO)未发生具有临床意义的改变。
Schuler等人在LUX-Lung 3、6和7研究中对阿法替尼长期缓解者(LTR)进行了事后分析[8]。在这三项试验中,分别有10 %、10 %和12 %的阿法替尼治疗患者是LTR。这等同于66名个体的总人群。中位治疗持续时间分别为50个月、56个月和42个月。除了LTR中女性和具有19缺失的患者具有更大比例之外,基线患者特征与总研究人群基本一致。
由于死亡人数很少,中位OS无法估计。LTR中的ORR在71 %至89 %的范围内,高于LUX-Lung 3、6和7总人群(图1)。5名患者(8 %)出现CR。47名患者(71%)出现PR,9名患者(14%)出现SD。LTR良好地耐受阿法替尼治疗。长期治疗与耐受性指导剂量调整或基线脑转移无关。而且,其对于后续治疗没有不利影响,这与总研究人群中的结果类似。同样,PRO在第24周至第160周之间稳定;其在阿法替尼治疗约3年后与治疗开始时相比甚至略有改善。

图1: LUX-Lung 3、6和7试验中阿法替尼治疗的总人群和这些研究中长期缓解者(LTR)的缓解率

阿法替尼在大规模亚洲人群中的实际数据

大型IIIb期开放研究目前正在EGFR TKI初治局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者构成的广泛亚洲人群中评估阿法替尼治疗。在WCLC上介绍了对在5个亚洲国家中招募的479名患者的数据进行的中期分析[9]。三分之二的人群为化疗初治。30%的患者先前接受过一线化疗,10%的患者先前接受过≥2线化疗。在86.0 %的患者中发现了常见突变(19缺失和L858R突变)。差不多20 %的患者具有无症状脑转移。
总队列中至症状进展的中位时间(TTSP)和PFS分别为15.3个月和12.1个月。TTSP比PFS长3个月的事实表明,阿法替尼治疗可在进展后继续进行,从而反映了实际临床实践和治疗指南。TTSP和PFS在具有常见和罕见EGFR突变的患者中以及在接受过和未接受先前化疗的患者中是鼓舞人心的。
安全性数据与LUX-Lung 3、6和7研究的数据一致。然而,剂量减少更少出现,从而证实,在现实实践中,大多数阿法替尼相关AE是可控的并且极少导致治疗中止。

在脑转移和罕见突变中的疗效

同样,在针对165名患者的回顾性韩国实际分析中,与临床试验相比,一线阿法替尼显示出相似甚至更好的PFS和OS结果[10]。中位PFS为19.1个月,中位OS尚未达到。在12个月和24个月时,分别有91.0%和70.7%的患者存活。数据还显示了阿法替尼在治疗开始前具有脑转移的患者中的疗效。该队列构成了人群的近一半(43.0 %)。在没有任何CNS照射的患者中,PFS为15.7个月,这与接受过伽玛刀手术患者的PFS(15.6个月)类似。全脑放疗患者出现11.5个月的中位PFS。总体而言,CNS缓解率为75.9 %。此外,数据显示,携带除T790M之外的罕见EGFR突变的肿瘤也对阿法替尼治疗产生反应(图2)。在这些患者中,分析时尚未达到中位PFS。与临床试验相比,更多患者由于AE而需要减少剂量,但这并不影响疗效结果。
病例报告强调了阿法替尼在罕见突变中的活性[11]。Lorandi等人描述了肺腺癌已广泛扩散到骨头和淋巴结的一名39岁女性患者的病例。测试表明外显子20的插入。虽然具有19缺失和L858R点突变的患者通常从TKI疗法中获益,但具有诸如外显子20插入突变的患者则不然。然而,该患者在接受过铂类化疗后再接受阿法替尼治疗,并要求采取替代治疗,因为其不愿接受化疗维持。阿法替尼治疗开始后,该患者达到了持久的部分缓解。

图2: 阿法替尼在具有常见和罕见EGFR突变患者中的活性

潜在联合疗法

基于表明阿法替尼和抗VEGF抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)具有协同效应的临床前数据[12],Kuyama等人在19名化疗初治晚期EGFR突变NSCLC患者中进行了评估阿法替尼加贝伐珠单抗作为一线治疗的I期临床试验[13]。在两个剂量水平(40 mg/天或30 mg/天)下测试阿法替尼。
分析确定阿法替尼30 mg/天和贝伐单抗15 mg/kg作为推荐方案。这种联合疗法耐受性良好,并显示出临床活性。16名可评估患者的ORR为81.3 %,并且所有患者均达到疾病控制。
另一项I期试验在采用吉非替尼或厄洛替尼进行一线EGFR TKI治疗后发生进展的EGFR突变转移性NSCLC患者中评估了阿法替尼与卡铂(carboplatin)和培美曲塞(pemetrexed)的联合使用[14]。阿法替尼20 mg/d(第8天至第18天)和培美曲塞500 mg /m2加卡铂AUC 5(在每21天的第1天)的联合给药表现出临床活性。中位PFS为16.2个月,疾病控制率(DCR)为100 %。

达克替尼(dacomitinib):在EGFR突变亚型中的活性

随机化开放III期ARCHER 1050试验在一线治疗条件下测试了处于研究阶段的第二代EGFR TKI达克替尼。晚期EGFR突变NSCLC患者接受达克替尼或吉非替尼。该试验中不允许存在脑转移。与吉非替尼相比,达克替尼显示出显著改善的PFS(14.7个月与9.2个月;p < 0.0001)[15]。
对评估EGFR突变亚型治疗活性的ARCHER 1050研究的前瞻性亚组分析显示,达克替尼在具有外显子19缺失和L858R突变的患者中有效[16]。与吉非替尼相比,PFS在两个患者人群中均延长(外显子19缺失,16.5个月与9.2个月;HR,055;p < 0.0001;L858R突变,12.3个月与9.8个月;HR,0.63;p = 0.0034)。虽然ORR在各种EGFR TKI治疗中具有可比性(即,所有队列均为约70 %),但是在两个遗传亚组中接受达克替尼的患者均达到显著更长的缓解持续时间(外显子19缺失,15.6个月与8.3个月;HR 0.454;p < 0.0001;L858R突变,13.7个月与7.5个月; HR,0.403;p < 0.0001)。

 

参考文献

  1. Rosell R et al., Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239-246
  2. Mok TS et al., Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947-957
  3. Wu YL et al., Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213-222
  4. Sequist LV et al., Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-3334
  5. Yang JC-H et al., Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-151
  6. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 577-589
  7. Hirsh V et al., Afatinib dose adjustment: effect on safety, efficacy and patient-reported outcomes in the LUX-Lung 3/6 trials in EGFRm+ NSCLC. WCLC 2017 P3.01-075
  8. Schuler M et al., Analysis of long-term response to first-line afatinib in the LUX-Lung 3, 6 and 7 trials in advanced EGFRm+ NSCLC. WCLC 2017, P3.01-026
  9. Wu Y-L et al., A phase IIIb open-label, single-arm study of afatinib in EGFR-TKI-naïve patients with EGFRm+ NSCLC: An interim analysis. WCLC 2017, P3.01-036
  10. Kim Y et al., First-line afatinib for non-small cell lung cancer in real-world practice. WCLC 2017, P3.01-023
  11. Lorandi V et al., A case of a patient harboring an EGFR insertion of exon 20 and long lasting clinical response to afatinib. WCLC 2017, P2.03-029
  12. Ninomiya T et al., Afatinib prolongs survival compared with gefitinib in an epidermal growth factor receptor-driven lung cancer model. Mol Cancer Ther 2013; 12(5): 589-597
  13. Kuyama S et al., A phase I trial of afatinib and bevacizumab in untreated patients with advanced NSCLC harboring EGFR mutations: OLCSG1404. WCLC 2017, P1.03-038
  14. Yamaguchi Ou et al., A phase I study evaluating the combination of afatinib, carboplatin and pemetrexed after failure of 1st generation EGFR TKIs. WCLC 2017, P2.03-021
  15. Mok TS et al., Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase III trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA9007)
  16. Wu YL et al., First-line dacomitinib versus gefitinib in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation subgroups. WCLC 2017, OA 05.01

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