采用尼达尼布(nintedanib)抗血管生成:在间皮瘤中的活性和潜在生物标志物

LUME-Meso

恶性胸膜间皮瘤通常具有不良的患者预后, 因为其往往在确诊时已属晚期。唯一获批的治疗方案由培美曲塞和顺铂的组合构成,其产生约为 1 年的中位 OS [1]。随机化、双盲、安慰剂对照、II 期 LUME-Meso 试验测试了口服多激酶抑制剂尼达尼布用于间皮瘤的治疗。尼达尼布以 VEGF1-3、FGFR1-3 和 PDGFRα/β 以 及 Src 和 Abl 激酶介导的促血管生成通路为靶标; 这些都参与间皮瘤的发病机理 [2,3]。与同类其他药物相比,尼达尼布能够安全地与常用化疗结合使用。尼达尼布已在间皮瘤体外和体内模型中展现出功效[4]。

LUME-Meso 试验在未接受过既往化疗的不可切除性恶性胸膜间皮瘤患者中评价了向培美曲塞/顺铂标准化疗添加每日两次 200 mg 尼达尼布(n= 44)与安慰剂联合单独使用培美曲塞/顺铂(n = 43)的比较。没有发生疾病进展的患者维持使用尼达尼布 (实验组)或维持使用安慰剂(对照组)直到病情进展。将 PFS 定义为主要终点。该实验是探索性研究,所有统计数据应为叙述性的。

在上皮样亚型中的特定优势

向化疗添加尼达尼布导致了有临床意义的 3.7 个月的 PFS 改善(9.4 个月与5.7 个月;HR,0.56;p = 0.017; )[5]。几乎所有的亚组都从该组合中得到较大的获益。尼达尼布治疗患者还展现出改善的反应率( 59 % 与44 %)和 OS 延长的趋势(18.3 个月与 14.5 个月;HR,0.78),但是结果仍不成熟。具有上皮样组织学的患者 占研究人群的近 90%。该组中的 PFS 结果与总体人群中相仿,而 OS 显示出进一步的改善(18.3 个月与 15.2 个月;HR,0.68),但是没有达到统计显著性。

LUME-Meso:在恶性胸膜间皮瘤患者中采用标准化疗外加尼达尼布或安慰剂的 PFS
图:LUME-Meso:在恶性胸膜间皮瘤患者中采用标准化疗外加尼达尼布或安慰剂的 PFS

安全特性与先前组合研究中观察到的相一致,主要特征为腹泻和血细胞减少。≥3 级的 AE 很少发生。诸如高血压、出血或血栓栓塞等通常在使用 VEGF/ VEGFR 抑制剂时报道的 AE 较为罕见,并且两组之间的 AE 良好均衡。尼达尼布的添加没有减少完成的化疗周期数或化疗的剂量强度。基于这些数据,LUME-Meso 验证试验的 III 期部分正在招募患者。其研究设计与 II 期部分相同,但只招募具有上皮样组织学的患者。

血管生成因子和放射性示踪剂成像

尼达尼布联合多西他赛已获批准用于化疗失败后的肺腺癌治疗,但并不是所有此类患者都能从这种抗血管生成的方法中获益。因此,对反应预测性标志物的鉴别至关重要。II  期试验评 估了在使用尼达尼布联合多西他赛治疗的 NSCLC  患者中 , VEGF 、FGF、PDGF  的血浆水平与 DCR、PFS、OS  这些临床终点之间的相关性 [6] 。此项试验包含 38  名诊断为 IIIB/IV 期肺腺癌的患者,他们在铂基一线化疗后已发生病情进展。这是在 NSCLC 患者中使用血管生成因子作为尼达尼布治疗反应生物标志物的首个试验。分析得到了可喜的结果:血管生成因子,尤其是 FGF 的水平与更长的 OS 相关。此外,1 级高血压的发生与 PFS 改善相关。

在相同的患者人群中,Arrieta 等人评价了 PE T / 计算机断层扫描 (CT)连同肽放射性示踪剂[68Ga]- DOTA-E-[c(RGDfK)]2 的使用,以测量肿瘤组织血管生成期间 αvβ3 整联蛋白的表达[7]。αvβ3 整联蛋白是用于快速生长恶性细胞无创监测以及治疗反应评估的分子靶标。结果表明,较大的基线肿瘤体积与较长的 PFS 相关。肺/脾最大标准吸收值指数的百分比变化的降低(> 11.8%)与 OS 改善相关。根据研究者的观点,对于接受尼达尼布治疗的 NSCLC 患者的反应评 估 ,[68Ga]-DOTA-E-[c(RGDfK)]2 PET/  CT  似乎是比[18F]-FDG  PET/CT 更有用的工具。

 

参考文献

  1. Vogelzang NJ et al., Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21(14): 2636- 2644
  2. Robinson BW & Lake RA, Advances in malignant mesothelioma. New Engl J Med 2005; 353(15): 1591-1603
  3. Khusial PR et al., Src activates Abl to augment Robo1 expression in order to promote tumor cell migration. Oncotarget 2010; 1(3): 198- 209
  4. Laszlo V et al., Preclinical investigation of the therapeutic potential of nintedanib in malignant pleural mesothelioma. WCLC 2015, ORAL14.07
  5. Grosso F et al., Nintedanib plus pemetrexed/ cisplatin in patients with MPM: phase II findings from the placebo-controlled LUME-Meso trial, WCLC 2016, OA22.02
  6. Lee-Cervantes D et al., Soluble angiogenic factors as predictive biomarkers of response to docetaxel plus nintedanib as second-line therapy in NSCLC. WCLC 2016, P2.03b-083
  7. Arrieta O et al., PET-CT with 68Ga-RGD as biomarker of response to nintedanib plus docetaxel as second-line therapy in NSCLC. WCLC 2016, P2.03b-088

Author: Judith Moser, Lecture Board: Anders Mellemgaard, MD