ALK 阳性NSCLC 的新兴治疗:全新选择与挑战并存

使用 ALK 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 克唑替尼(crizotinib)的治疗已被确立为具有 ALK 重排晚期 NSCLC 患者的标准一线选择。在克唑替尼出现前,先用铂-培美曲塞双药治疗,随后采用培美曲塞维持是非鳞状 NSCLC 的护理标准。然而,在对克唑替尼产生初始反应后,由于多种机制而总是会出现获得性耐药,这些机制中可能包括 ALK 酪氨酸激酶结构域中的继发突变。

目前已有一系列新一代 ALK 抑制剂可供使用或正在开发中。这些抑制剂包括色瑞替尼(ceritinib)、艾乐替尼 ( alectinib   ) 、  brigatinib   、ensartinib、entrectinib 和 lorlatinib。所有这些抑制剂都增强了 ALK 抑制效力和对抗赋予克唑替尼耐药性突变的活性。此外,许多抑制剂显示出优于克唑替尼的改善的 CNS 渗透性。

一线色瑞替尼:ASCEND-4

在单组 I 期和 II 期 ASCEND 试验 (ASCEND-1–3)和随机化 III 期研究 (ASCEND-5)中,色瑞替尼在患有 ALK 阳性晚期 NSCLC 的克里唑替尼 初治和克唑替尼难治性患者中表现出稳定的抗肿瘤活性。在 WCLC 主席研讨会上介绍的随机化全球开放标签ASCEND-4 Ⅲ期研究在初治患者身上对一线每日 750 mg 色瑞替尼和先用铂和培美曲塞化疗随后用培美曲塞维持进行了比较[1]。通过盲独立放射性审查的 PFS 是主要终点。该研究共招募了 376 名患者,其中 189 名患者被随机分配至色瑞替尼组,187 名患者被分配至化疗组。在每组中约有三分之一的患者具有脑转移。这些患者中的40 %先前接受过脑部放疗。

该研究在其主要终点方面是积极的:采用色瑞替尼的 PFS 显著长于采用化疗的 PFS(分别为 16.6 个月与8.1 个月;HR,0.55;p < 0.001; )。大多数预定义亚组从色瑞替尼获得高于从化疗获得的 PFS 益处。OS 差异并不显著,但色瑞替尼占优势。在 24 个月时,总生存率为 70.6 %与 58.2 %。色瑞替尼 ORR 超过化疗所获ORR 45 %以上(72.5 %与 26.7 %)。此外,鉴于第一反应中位时间分别为 6.1 个月和 13.4 个月,采用色瑞替尼的患者反应更快。中位反应持续时间分别为 23.9 个月与 11.1 个月。具有和 没有脑转移的患者均从色瑞替尼中获益,PFS  在这两个人群中均获得改善 (HR 分别为 0.70 和 0.48)。与化疗 相比,ALK 抑制剂治疗产生了优越的颅内反应率(72.7 %与 27.3 %),并且色瑞替尼颅内获益是持久的,其中位反应持续时间为 16.6 个月。

ASCEND-4 中的主要终点:采用色瑞替尼的 PFS 优势超过化疗
图:ASCEND-4 中的主要终点:采用色瑞替尼的 PFS 优势超过化疗

根据患者自报结果, 与化疗相比,肺癌症状评分显著提高,并且肺癌特异性症状明确恶化的时间得以延长。腹泻、恶心和肝酶升高作为最常见的 AE,色瑞替尼的安全特性与先前 研究相一致。管理包括剂量调整或剂量中断/延迟,以及伴随的药物治疗。

J-ALEX:艾乐替尼优于克唑替尼

除了色瑞替尼,艾乐替尼是克唑替尼治疗后发生进展情况下的标准选择。日本 J-ALEX 试验招募了 207 名最多接受过一种先前线化疗的患者。他们被随机分配至一线每日两次 300 mg 艾乐替尼(即日本标准艾乐替尼剂量) 或每日两次 250 mg 克唑替尼[2]。经治疗或无症状脑转移患者也包括在内。

该研究结果十分正面。就作为主要终点的独立审查 PFS 而言,艾乐替尼证明优于克唑替尼(艾乐替尼尚未达到,克唑替尼为 10.2 个月;HR, 0.34;p < 0.0001)。多重分层 Cox 回归分析显示出艾乐替尼优于克唑替尼的一致性治疗效果,并且对于脑转移患者也同样如此。鉴于 CNS 是 ALK 阳性 NSCLC 患者疾病进展的常见部位,新 ALK 抑制化合物的活性在这方面尤为重要。因为有无 CNS 疾病不是J-ALEX 中的分层因素,因此两个治疗组之间在有无 CNS 疾病患者的数目方面存在不平衡。艾乐替尼组中招募了更多未经治疗脑转移患者。

根据对基线时有 CNS 疾病和无(中位 PFS,20.3 个月与 10.0 个月; HR,0.37;p = 0.0001),在具有先前存在 CNS 转移的患者中则达到91 %(尚未达到与 10.2 个月;HR,CNS 疾病患者的单独 PFS 分析,与克唑替尼相比,这两组人群采用艾乐替尼均体验到高度显著的获益。在没有脑部病灶的患者中风险降低达到 63 % 0.09;p = 0.0062)。脑部病灶组中艾乐替尼治疗的患者在 CNS 疾病进展时间方面也有显著较好表现( HR , 0.16;p = 0.0492)。类似地,对于在基线时没有脑转移的患者,采用艾乐替尼呈现出更长的 CNS 疾病出现时间 (HR,0.17;p = 0.0019)。总之, 艾乐替尼对现存 CNS 疾病表现出更强的活性,并且具有更大的潜力用于防止新 CNS 病灶的发展。

采用艾乐替尼获得的 CNS 结果的更新分析

这些数据由两项 II 期试验的汇集分析支持。关键性 NP28761 和 NP28673 研究对克唑替尼治疗进展后每日两次600  mg  艾乐替尼进行了调查。

NP28761 在北美进行,NP28673 在全球进行。结果呈现出高反应率和持久反应[3,4]。采用截至 2015 年 4 月 27 日的数据对这两项试验进行汇集分析显示,在基线时患有可测量 CNS 疾病患者的 CNS ORR 为 64.0 %,CNS 反应持续时间为 10.8 个月[5]。

在 WCLC 上,Ou 等人介绍了使用截至 2016 年的数据的更新汇集数据,从而进一步评价这两项试验中艾乐替尼的 CNS 疗效[6]。根据该分析,患有可测量 CNS 疾病的患者中的 CNS ORR 为 64.0 %,而患有可测量疾病合并不可测量疾病的患者中的 CNS ORR 为 44.1 %。完全反应分别达到 22.0 %和 28.7 %,CNS 疾病控制分别为 90.0 %和 86.0 %。这些 CNS 反应也是持久的,分别持续长达 11.1 个月和 13.8 个月。

此外,汇集数据显示,不论先前是否放射,艾乐替尼在 CNS 中都具有活性。70  %的患有可测量和不可测量 CNS 疾病的患者接受过既往放疗;这里,CNS ORR 和 CNS DCR 分别为 37.9 %和 87.4 %。对于先前未接受过放疗的患者,CNS ORR 和 CNS DCR 分别为 58.5 %和 82.9 %,完全反应发生率为 48.8 %()。

Brigatinib 与 lorlatinib

同样,处于研究阶段的新一代 ALK 抑制剂 brigatinib 和 lorlatinib 已被证明具有明显活性,特别是在 CNS 中。关键性随机化 ALTA II 期试验在克唑替尼难治患者中对两种剂量(每日一次90 mg 和 180 mg)下的 brigatinib 进行了评价,来自该试验的更新数据显示了在两组中的实质疗效和可接受安全特性[ 7]。根据独立审查委员会,在180 mg Brigatinib 时,ORR 为 54 %,1 年时的 OS 概率为 82 %。采用 180 mg 获得的中位 PFS 大幅超过 90 mg 组中的 PFS(分别为 15.6 个月与 9.2 个月;HR,0.58)。当采用 180 mg brigatinib 治疗时,患有可测量脑转移患者的颅内 ORR 为 67 %。

对正在进行的 I/II  期试验和 ALTA   研究的单 独分 析 评估了 brigatinib 在颅内 CNS 转移患者中的活性,在这两项试验中,(在 180 mg brigatinib 时)brigatinib 在患有可测量转移的患者中产生了 53 %和 67 %的高颅内反应率[8]。此外,中位颅内 PFS 结果是稳健的,为 14.6 个月和 18.4 个月。

I 期剂量探索研究显示,lorlatinib 在 ALK 阳性和 ROS1 阳性 NSCLC 患者中具有显著的临床活性,其中大多数患者具有脑转移并先前曾接受过至少一种 ALK TKI [9]。在 ALK 阳性组中,ORR 为 46 %,中位 PFS 为 9.6 个月。具有脑转移和目标病灶的患者达到 42 %的颅内反应率。在先前曾接受过两种或多种 ALK TKI 的患者中观察到持久的反应。Lorlatinib 通常耐受性良好,最常见的治疗相关毒性为高胆固醇血症,能够通过使用他汀类药物治疗得到控制。该试验的 II 期阶段正在全世界 57 个中心进行。

治疗选择 – 目前观点

在 ALK 靶向药物领域中日益发展完善的医疗手段对患者选择和 ALK TKI 选择提出了若干问题。澳大利亚墨尔本Peter MacCallum 癌 症 中 心 的Benjamin Solomon 博士指出,“许多耐克唑替尼肿瘤随时间推移仍具有 ALK 依赖性这一观察结果为序贯治疗提供了理论基础。”[10]回顾性分析已经表明在 ALK 阳性 NSCLC 患者中采用序贯 ALK 抑制剂治疗的生存获益 [11,12]。

根据最新临床试验,仍有待确立晚期 ALK 阳性 NSCLC 的最佳一线治疗,尽管有可能新一代抑制剂将取代克唑替尼从一开始便投入使用。Solomon 博士指出,“正在进行的 III 期研究将为我们提供更多的数据,以 便尽快最终解决这个问题。” 目前, 在一线克唑替尼治疗后,可使用色瑞替尼、艾乐替尼和 brigatinib 等第二代 ALK 抑制剂。当使用这些药物出现进展时,三线药物的选择取决于 CNS 活性和进展时的主要突变等因素。Solomon 博士解释到:“一种类型的 ALK 抑制剂在 CNS 中可能比另一种更有效。”活性也因突变的不同而改 变。例如,I1171T 突变赋予了对艾乐替尼的耐药性,但对色瑞替尼则无此作用。针对较新型 ALK 抑制剂的突变谱与在耐克唑替尼样本中发现的突变谱不同[13]。在目前可用的 ALK 抑制剂中,lorlatinib 具有最广泛的突变覆盖范围,包括赋予对克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼的耐药性的 G1202R 突变。因此,lorlatinib 等三线药物可 以作为第二代 ALK TKI 耐药突变和/ 或 CNS 疾病情况下的选择。

正如 Solomon 博士所言,使用液体活检等策略进行的 ALK 突变评估可能最终指导 ALK TKI 治疗选择。可能需要组合策略来克服耐药性的脱靶机制。“这有可能包括与免疫疗法相结合。”

参考文献

  1. De Castro G et al., First-line ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged (ALK+) NSCLC: a randomized, phase 3 study (ASCEND-4). WCLC 2016, PL03.07
  2. Kim YH et al., Alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC): primary results from phase III
    study (J-ALEX) – focus on CNS efficacy. WCLC 2016, MA07.03
  3. Shaw AT et al., Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol
    2016; 17(2): 234-242
  4. Ou SH et al., Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol 2016; 34(7): 661-668
  5. Gadgeel S et al., Pooled analysis of CNS response to alectinib in two studies of pretreated patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016; 34(34): 4079-4085
  6. Ou SH et al., Updated pooled analysis of CNS endpoints in two phase II studies of alectinib in ALK+ NSCLC. WCLC 2016, MA07.01
  7. Camidge DR et al., Brigatinib in crizotinib-refractory ALK+ NSCLC: Central assessment and updates from ALTA, a pivotal randomized phase 2 trial. WCLC 2016, P3.02a-013
  8. Gettinger SN et al., Brigatinib activity in patients with ALK+ NSCLC and intracranial CNS metastases in two clinical trials. WCLC 2016, OA08.06
  9. Felip E et al., Safety and efficacy of lorlatinib (PF-06463922) in patients with advanced ALK+ or ROS1+ non-small-cell lung cancer (NSCLC). WCLC 2016, MA07.11
  10. Solomon B, Optimal application and sequence of ALK inhibition therapy. WCLC 2016, SC11
  11. Gainor JF et al., Progression-free and overall survival in ALK-positive NSCLC patients treated with sequential crizotinib and ceritinib. Clin Cancer
    Res 2015; 21(12): 2745-2752
  12. Watanabe S et al., Progression-free and overall survival of patients with ALK rearrangementpositive non-small cell lung cancer treated sequentially with crizotinib and alectinib. Clin Lung Cancer 2016; 17(6): 528-534
  13. Gainor JF et al., Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer. Cancer Discov 2016; 6(10): 1118-1133

Author: Judith Moser; Lecture Board: Benjamin Solomon