HER2 驱动突变抑制能够带来获

在 NSCLC   中已经 发现 HER2 ErbB2)的扩增或超表达,并且在约2%-4%的患者中发生体细胞 HER2 突变[1,2]。HER2 突变晚期 NSCLC 条件下的化疗反应不佳[3]。类似地,单药pan-HER 抑制剂似乎仅产生有限的获益,且反应罕见而短暂[4,5]。

来那替尼(Neratinib)联合  替西罗莫司(temsirolimus)

这里,双通路抑制代表了潜在的治疗方法。根据临床前数据[4]和 I 期研究 [5],HER2/EGFR 抑制性 TKI 来那替尼和 mTOR 抑制剂替西罗莫司具有协同作用。因此,一项国际随机化 II 期试验在 60 名晚期或转移性 HER2 突变 NSCLC 患者中对添加和未添加 8 mg/ 周替西罗莫司的每日一次 40 mg 来那替尼进行了测试[6]。鉴于单药来那替尼之前没在肺癌中得到具体评估,每 组均独立评价。

这种对 HER2 和 PI3K 通路的同时抑制诱导了优于仅阻断 HER2 通路的一定活性。来那替尼联合替西罗莫司治疗带来 4.0 个月的中位 PFS(单药来那替尼为 2.9 个月),以及 15.1 个月的中位 OS(单药来那替尼为 10.0 个月)。组合使用时,14%的患者获 得反应(单药治疗为 0%)。这里,1 名患者获得完全缓解(2%),5 名患者显示出部分缓解(12%)。最常见的毒性是腹泻,但可以用提前洛哌丁胺(loperamide)预防对此进行控制。根据对体细胞 HER2 突变分布和 最佳治疗反应的分析,没有发生突变特异性反应;在多种 HER2 变体中均 观察到偶发的反应。由于一些患者具有>1 年的长期反应,因此针对预测性生物标志物的寻找正在进行当中。

吡咯替尼(pyrotinib) 的可喜结果

新型口服 TKI 吡咯替尼针对 ATP 以不可逆方式与 HER2 和 EGFR 的结合。在 WCLC 上介绍了来自开放标签单组 II 期试验的令人鼓舞的初步结果[7]。该研究评估了 11 名经历至少一次化疗方案后的晚期 HER2 阳性 NSCLC 患者采用的每日一次 400 mg 吡咯替尼。

六名患者(54.5%)发生了部分反 应,三名患者(27.3%)经历疾病稳定 ()。中位 PFS 为 6.2 个月,在分析时有五名患者仍在治疗,而尚未达到 OS。腹泻、疲劳和皮疹是最常见的 AE,但所有这些 AE 均为 1 级或 2 级。将要进行多中心大规模 II 期临床试验来验证这些结果。

在 11 名晚期 HER2 阳性 NSCLC 患者中对吡咯替尼的反应
图:在 11 名晚期 HER2 阳性 NSCLC 患者中对吡咯替尼的反应

此外,一项单组开放标签多中心 II 期临床试验正在晚期 HER2 突变阳性 NSCLC 患者中,对在铂基化疗失败后作 为单 药以 及 与 紫杉 醇 (paclitaxel)组合的 ErbB 家族阻断剂阿法替尼(afatinib)进行测试[8]。阿法替尼已在 HER2 突变肺癌模型中证明了临床前活性,并在 HER2  突变 NSCLC 患者中也显示出临床活性[2,9]。

 

参考文献

  1. Yu HA et al., Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240-2247
  2. Mazières J et al., Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol 2013; 31(16): 1997-2003
  3. Garrido-Castro AC & Felip E. HER2 driven non-small cell lung cancer (NSCLC): potential therapeutic approaches. Transl Lung Cancer Res 2013; 2(2): 122-127
  4. Perera SA et al., HER2YVMA drives rapid development of adenosquamous lung tumors in mice that are sensitive to BIBW2992 and rapamycin combination therapy. PNAS 2009; 106(2): 474-479
  5. Gandhi L et al., Phase I study of neratinib in combination with temsirolimus in patients with human epidermal growth factor receptor 2-dependent and other solid tumors. J Clin Oncol 2014; 32(2): 68-75
  6. Gandi L et al., Neratinib ± temsirolimus in HER2-mutant lung cancers: an international, randomized phase II study. WCLC 2016, MA04.02
  7. Ren S et al., Preliminary results of a phase II study about the efficacy and safety of pyrotinib in patients with HER2-mutant advanced NSCLC. WCLC 2016, MA04.03
  8. Zhou C et al., Afatinib in patients with advanced HER2 mutation-positive NSCLC previously treated with chemotherapy. WCLC 2016, P2.06-013
  9. De Grève J et al., Clinical activity of afatinib (BIBW 2992) in patients with lung adenocarcinoma with mutations in the kinase domain of HER2/neu. Lung Cancer 2012; 76: 123-127

Author: Judith Moser, Lecture Board: Maximilian Hochmair, MD