La inhibición de mutaciones iniciadoras en HER2 puede conferir beneficios

En el CPNM se ha identificado una amplificación o hiperexpresión de HER2 (ErbB2) y aparecen mutaciones somáticas en HER2 en el 2% a 4% de los pacientes [1, 2]. La respuesta a la quimioterapia es escasa en el contexto del CPNM avanzado con mutación en HER2 [3]. De manera análoga, parece que los inhibidores pan-HER en monoterapia solo deparan beneficios limitados, con respuestas infrecuentes y de corta duración [4, 5].

Neratinib más temsirolimús

La inhibición de dos vías representa una estrategia terapéutica potencial en este contexto. El neratinib, un ITC inhibidor de HER2/EGFR, y el temsirolimús, un inhibidor de mTOR, tienen efectos sinérgicos, según datos preclínicos [4] y un estudio de fase I [5]. Por consiguiente, en un ensayo de fase II, internacional y aleatorizado se investigó el uso de neratinib, 240 mg una vez al día, con y sin temsirolimús, 8 mg/semana, en 60 pacientes con CPNM avanzado o metastásico con mutación en HER2 [6]. Cada grupo fue evaluado de manera independiente, ya que el neratinib en monoterapia no se había estudiado específicamente en el cáncer de pulmón con anterioridad.
Esta inhibición de ambas vías, HER2 y PI3K, indujo cierta actividad, que fue superior al bloqueo exclusivo de la vía de HER2. El tratamiento con neratinib más temsirolimús deparó una mediana de SSP de 4,0 meses (frente a 2,9 meses con neratinib en monoterapia) y una mediana de SG de 15,1 meses (frente a 10,0 meses). El 14% de los pacientes logró respuestas con la combinación (frente al 0%). En este caso, un paciente obtuvo una remisión completa (2%) y cinco mostraron una remisión parcial (12%). La toxicidad más frecuente consistió en diarrea, que fue controlable con la profilaxis con loperamida por adelantado.
Según el análisis de la distribución de las mutaciones somáticas en HER2 y la mejor respuesta al tratamiento, no se produjeron respuestas específicas de mutaciones; se observaron respuestas ocasionales en distintas variantes de HER2. Dado que algunos pacientes mostraron respuestas prolongadas superiores a un año, se encuentra en curso la búsqueda de biomarcadores predictivos.

Resultados prometedores con el pirotinib

El nuevo ITC oral pirotinib actúa sobre la unión del ATP a HER2 y EGFR de forma irreversible. En la WCLC se presentaron resultados preliminares prometedores de un ensayo de fase II, abierto y con un solo grupo [7]. En este estudio se evaluó el uso de pirotinib, 400 mg una vez al día, en 11 pacientes con CPNM avanzado con HER2 positivo tras recibir una o más pautas de quimioterapia.
Se observaron respuestas parciales en seis pacientes (54,5%) y tres (27,3%) presentaron una estabilización de la enfermedad (Figura). La mediana de SSP fue de 6,2 meses, mientras que no se había alcanzado la de SG al realizar el análisis, momento en el que cinco pacientes seguían en tratamiento. Diarrea, cansancio y exantema fueron los acontecimientos adversos más frecuentes, si bien todos ellos fueron de grado 1 o 2. Se llevará a cabo un ensayo clínico de fase II, multicéntrico y a gran escala para validar estos resultados.

Figura: Respuestas al pirotinib en 11 pacientes con CPNM avanzado con HER2 positivo
Figura: Respuestas al pirotinib en 11 pacientes con CPNM avanzado con HER2 positivo

Además, en un ensayo de fase II, multicéntrico, abierto y con un solo grupo se está evaluando actualmente el uso de afatinib, un bloqueante de la familia ErbB, en pacientes con CPNM avanzado con mutación en HER2, en monoterapia y en combinación con paclitaxel tras el fracaso de la quimioterapia a base de platino [8]. El afatinib ha mostrado actividad preclínica en modelos de cáncer de pulmón con HER2 mutado y también actividad clínica en pacientes con CPNM con HER2 mutado [2, 9].

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Yu HA et al., Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240-2247
  2. Mazières J et al., Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol 2013; 31(16): 1997-2003
  3. Garrido-Castro AC & Felip E. HER2 driven non-small cell lung cancer (NSCLC): potential therapeutic approaches. Transl Lung Cancer Res 2013; 2(2): 122-127
  4. Perera SA et al., HER2YVMA drives rapid development of adenosquamous lung tumors in mice that are sensitive to BIBW2992 and rapamycin combination therapy. PNAS 2009; 106(2): 474-479
  5. Gandhi L et al., Phase I study of neratinib in combination with temsirolimus in patients with human epidermal growth factor receptor 2-dependent and other solid tumors. J Clin Oncol 2014; 32(2): 68-75
  6. Gandi L et al., Neratinib ± temsirolimus in HER2-mutant lung cancers: an international, randomized phase II study. WCLC 2016, MA04.02
  7. Ren S et al., Preliminary results of a phase II study about the efficacy and safety of pyrotinib in patients with HER2-mutant advanced NSCLC. WCLC 2016, MA04.03
  8. Zhou C et al., Afatinib in patients with advanced HER2 mutation-positive NSCLC previously treated with chemotherapy. WCLC 2016, P2.06-013
  9. De Grève J et al., Clinical activity of afatinib (BIBW 2992) in patients with lung adenocarcinoma with mutations in the kinase domain of HER2/neu. Lung Cancer 2012; 76: 123-127

 

Author: Judith Moser, Lecture Board: Maximilian Hochmair, MD