免疫疗法：新型抗 PD-L1 抗体与各种组合方案

OAK 亚组分析

与抗 PD-1 抗体相比，针对 PD-L1 的抗体的优点在于它们在不影响 PD- 1/PD-L2  通路的同时可以抑制 PD-1/PD-L1 相互作用，从而潜在地维持外周免疫平衡。OAK  是首个在晚期 NSCLC 中评估抗 PD-L1 药物的随机化 III 期试验。患有局部晚期或转移性 NSCLC 的患者接受每 3 周一次 1200 mg atezolizumab 或多西他赛治疗。在试验之前，他们已接受过一线或两线化疗，包括至少一种铂基方案治疗。人群招募与 PD-L1 状态无关，并根据PD-L1 表达进行了分层。OAK 具有两个主要终点：ITT 人群中的 OS 和在≥ 1 %的肿瘤细胞或浸润免疫细胞上具有PD-L1 表达患者中的 OS。不允许转 换，这与对 OS 数据的解读有关。

2016 年 ESMO 大会上介绍了初步分析。这里，OAK 达到了这两个主要终点[1]。在 ITT 人群中，与多西他赛相比，atezolizumab 治疗导致死亡率相对下降 27 %（中位 OS，13.8 个月与 9.6   个月； HR ， 0.73 ； p   =0.0003）。此外，atezolizumab 对所有水平的 PD-L1 表达都提高了生存期， 其中具有最高 PD-L1 表达的患者获益最大。但是，atezolizumab 也提高了肿瘤不表达 PD-L1 的患者的生存期。

在 OAK 试验中进行的亚组分析评价了 atezolizumab 在若干临床相关亚组中的疗效，并揭示了该疗法的广泛疗效[2]。在所有年龄组中均观察到OS 获益， 与通过免疫组织化学 （IHC）或基因表达所测量的 PD-L1 表达水平以及各 PD-L1 表达水平的组织学（非鳞状与鳞状）无关。在基线时无吸烟史者和脑转移患者也出现 OS 改善。另一方面，在具有 EGFR 突变的患者 亚组中 ，多 西 他赛 比 atezolizumab 更有效，而野生型患者 采用 atezolizumab 表现更好。对于其它通路 内药物 ，也 已经 注意到 atezolizumab 在 EGFR 突变体人群中相对于多西他赛缺乏疗效改善[3]。

BIRCH：有前途的atezolizumab 一线疗效

单组 II 期 BIRCH 研究在基于 PD-L1 选择的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中对 atezolizumab 单药治疗进行了评价。该试验有三个组，以研究每 3 周一次 1,200 mg 剂量的 atezolizumab 作为一线、二线和三线/后线治疗。通过 IHC 检查肿瘤细胞（TC2 或 TC3） 和肿瘤浸润免疫细胞（IC2 或 IC3）上的 PD-L1 表达。已经达到了将 ORR 与历史对照关联起来的主要疗效终点。Garassino 等人介绍了评估该试验一线部分的探索性分析数据[4]。队列包括 138 名患者。在该组中，47 %的患者显示出最高的 PD-L1 肿瘤表达 (TC3 或 IC3）。53  %的患者具有 TC2 和 IC2。

一线 atezolizumab 显示出有前途的单药治疗疗效。总体人群取得客观反应和病情稳定（SD）的比率分别为25 %和 42 %（图 1）。在 TC3 或 IC3 队列中，ORR 和 SD 比率各为 34 %。对于 TC2 和 IC2 队列，ORR 和 SD 比率分别为 18 %和 49 %。在总体人群中，反应持续 16.5 个月，其中 TC2 和 IC2  人群中的中位反应持续时间为 12.3 个月；TC3 或 IC3 队列尚未确立该数值。Atezolizumab 的 ORR 获益扩展到具有 EGFR 和 KRAS 突变体和野生型状态的患者，但是相应的患者数目较少 。这些 结果 表明 ，atezolizumab 单药治疗在一线条件下具有持久的疗效。

图1：根据PD-L1表达状态，在BIRCH试验中采用一线atezolizumab的反应率

总体人群中的中位 PFS 为 7.3 个月，不同 PD-L1 表达水平之间结果相似。在 22.5 个月的中位随访后，中位 OS 为 23.5 个月。此外，尽管中位 OS 估计值尚不成熟，OS 趋势在各 PD-L1 表达亚组之间相仿。在总体人群中，1 年时仍存活的患者比例为 66.4 %。EGFR 和 KRAS 突变状态不影响这些结 果 。 安 全 特 性 与 其 它 的atezolizumab NSCLC 研究相似，并且 atezolizumab 耐受性良好。正在进行的 IMpower110 等 III 期试验针对基于PD-L1 选择的患者，在一线条件下将 atezolizumab 与化疗进行了对比评价。

ATLANTIC 试验中 durvalumab

在二线之外的活性

与 atezolizumab 一样，durvalumab 属于抗 PD-L1 抗体类别。在开放标签单组 II 期 ATLANTIC 试验中以每 2 周一次 10 mg/kg 的剂量对 durvalumab 进行持续 12 个月的测试[5]。参与试验的患者接受过至少两种既往全身治疗方案，包括一种铂基化疗。最初，该方案是为所有参与者设计，但经修改后，患者选择限于那些患有高度 PD-L1 表达肿瘤的患者。该人群由三个队列组成。队列 1（n = 111）包括具有 EGFR 突变/ALK 畸变和高 PD-L1 表达（≥ 25 %的肿瘤细胞）的患者。队 列 2 和队列 3 中的患者是 EGFR/ALK 野生型。在队列 2（n = 265）中，肿瘤细胞上的 PD-L1 表达水平≥ 25%且低/ 阴性 PD-L1 表达（< 25 %）占优。队列 3（n = 68）包括 PD-L1 表达水平≥ 90 %的患者。这些队列是独 立的，并且队列 2 和队列 3 是前后招募的。

在这一接受过大量预先治疗的转移性 NSCLC 人群中，durvalumab 治疗显示出活性并产生持久的反应。更强的 PD-L1 表达似乎与更高的反应率相关。在队列 2 中，具有低/阴性和高PD-L1 表达患者的 ORR 分别为 7.5 % 和 16.4 %（表）。在队列 3 中，ORR 增加至 30.9 %。在≥ 6 个月时的疾病控制率分别为 20.4  % 、 28.8  % 和 38.2 %。在具有低/阴性表达的队列 2 患者中或在队列 3 中尚未达到中位反应持续时间，在具有高表达的队列 2 患者中的中位反应持续时间为 12.3 个月。ORR 获益在各亚组中变得明显； 值得注意的是，它与治疗线和 CNS 转移的存在无关。

队列 2 中具有低/阴性和高 PD-L1 表达的群组经历的中位 OS 分别为 9.3 个月和 10.9 个月。这些结果分别对应 34.5 %和 47.7 %的 1 年总生存率。对于队列 3 而言，尚未达到 OS，并且 50.8 %的患者在 1 年时仍存活。大多数 AE 被归类为低级，并且免疫介导的 AE 被证实是可控的。作者得出结论认为，这些结果与在转移性 NSCLC 中采用其它抗 PD-1/PD-L1 治疗所获得的结果一致。正在进行的 III 期试验将澄清单独使用 durvalumab 或与CTLA-4 抗体 tremelimumab 组合使用的作用。

四联疗法：化疗加组合免疫治疗

在关注四联疗法的 IND.226 剂量递增试验中，对 durvalumab 与 CTLA-4 抗体 tremelimumab 的组合进行了研究， 从而将化疗与两种免疫肿瘤药物相结合。这项研究试图通过添加 PD-L1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂来放大化疗联合免疫治疗的获益。IND.226 包括实体肿瘤患者并且以多次化疗为骨干手段。总队列中有 27 名患者被诊断患有非鳞状 NSCLC。他们未经 PD-L1 选择。将每 3   周一 次 15   mg/kg durvalumab 和 1 mg/kg（多剂，每 6 周一次）或 3 mg/kg（3 剂，每 6 周一次）tremelilumab 连同培美曲塞和顺铂一起施用。

对于安全性这一该试验主要终点，除了可从化疗和采用 CTLA-4 和PD-L1 抗体的检查点抑制剂治疗中预期到的毒性，没有观察到显著的额外毒性[6]。由于是 I 期安全性研究，因此并不要求所有患者都具有可测量的疾病。到目前为止，26 名患者中有 16 名（61.5 %）出现了部分反应。7 例病情稳定。治疗正在这些患者中的许多人身上继续进行。

总 体 而 言 ， 研 究 显 示 ，durvalumab 和 tremelimumab 可与全剂量的培美曲塞/顺铂化疗安全组合。未来将会进行 PD-L1 子集分析。一项 II 期随机化随访研究将在一线条件下对  铂  基  双  药  化  疗  联 合 durvalumab/tremelimumab 与单独使用 durvalumab/tremelimumab 进行比较。

JAVELIN：avelumab 在一系列实体瘤中的作用

Avelumab 是另一种抗 PD-L1 抗体， 并且正在国际性 I 期多队列剂量递增和剂量扩大 JAVELIN 实体瘤试验中受到测试。这项研究招募了患有一系列恶性肿瘤的患者，其中包括胸部癌症以及皮肤、头颈部、泌尿生殖道和胃肠道肿瘤。在所有队列中，剂量扩大期中超过 1,700 名患者正在接受每 2 周一次 10 mg/kg avelumab。患有 IV 期或复发性 NSCLC 的两个队列已被包括在内；这里，在一线（n = 156） 或二线（ n  =  184 ）条件 下采用 avelumab 对患者进行治疗。

在  WCLC    上 报 道 了 关 于 avelumab 在一线队列中的安全性和临床活性的研究结果[7]。这些患者未针对 PD-L1 表达进行选择，并且不具有激活 EGFR 突变或 ALK 易位。PD-L1 表达呈阳性的比率为 56.4 %，呈阴性的比率为 14.7 %。Avelumab 显示出良好的耐受性。10 %的患者经历了潜在的免疫相关 AE，但只有一名患者出现 3 级事件。未发生 3/4 级肺炎；仅在 4 名患者（2.6 %）中观察到 1/2 级肺炎。

这项早期分析揭示了 avelumab 单药治疗持久的抗肿瘤活性。完全和部分反应发生率为 22.5 %。43 %的患者病情稳定，这使疾病控制率高达 65.4  %。大多数患者显示出肿瘤缩小 （图 2）。在数据截止时，68.6 %的反应正在持续。该分析得到的中位 PFS 为 17.6 周，24 周的无进展生存率为 37.2 %。

图2：描绘采用avelumab获得的肿瘤缩小的JAVELIN研究瀑布图

附加随访将进一步表征 avelumab 治疗的临床获益。PD-L1  表达作为 avelumab 预测性生物标志物的分析正在进行当中。目前，一项 III 期试验正于 PD-L1 选择的未经治疗 NSCLC 患者中比较 avelumab 单药治疗与铂基双药化疗。

来自 CheckMate 012 的长期结果

CheckMate 012 试验将单独使用抗PD-1 抗体纳武单抗（nivolumab）对比纳武单抗组合 CTLA-4 免疫检查点抑制剂易普利姆玛（ipilimumab）的两项方案进行评价。该疗法作为一线策略施用在患有任何组织学 IIIB/IV 期 NSCLC 的患者中。仅施用纳武单抗组（n = 52）接受每 2 周 3 mg/kg 纳武单抗治疗。在两个组合组中，分别以每 2 周一次 3 mg/kg 和 1 mg/kg 的剂量施用纳武单抗和易普利姆玛， 其中一组接受每 12 周一次易普利姆玛治疗（n = 38），另一组每 6 周一次接受易普利姆玛治疗（n = 39）。对 PD-L1  表达状态进行了评估。每组中约 70 %的患者具有≥ 1 %的 PD-L1 表达。CheckMate 012 的主要终点是安全性和耐受性。 Gettinger  等人在 WCLC 上介绍了 CheckMate 012 的长期结果[8]。

在组合队列中的 6 个月附加随访后，治疗相关 AE 比率和安全特性与先前报道的结果保持相似。没有出现治疗相关死亡。纳武单抗单药治疗和组合治疗均显示出活性，其中组合施用导致更高的 ORR、更长的 PFS 和数值上更高的 1 年总生存率。在 2 年时，采用纳武单抗的 ORR 为 23 %， 而采用纳武单抗联合易普利姆玛的 ORR 为 43 %。增加的 PD-L1 表达对单药治疗和组合治疗的疗效均有增强。在具有≥ 50 % PD-L1 表达的患者中，单独采用纳武单抗的 ORR  为 50 %，而采用组合方案的 ORR 为92 %。同样，尽管即使没有 PD-L1 表达（< 1 %）的患者也从治疗中获益， 但 PFS 和 OS 在≥ 50 % PD-L1 表达的群组中最高。在具有≥ 1 % PD-L1 表达的群组中，纳武单抗单药治疗的中位 PFS 为 3.5 个月，每 12 周一次和每 6 周一次纳武单抗联合易普利姆玛的中位 PFS 分别为 10.4 个月和 13.2 个月。在 1 年时，这些组中分别有 69 %、91 %和 83 %的患者存活。

每 2 周一次 3 mg/kg 纳武单抗联 合每 6 周一次 1 mg/kg 易普利姆玛正在进一步的研究中获得评价。这些研究包括 III 期 CheckMate 227 试验，其中将这项方案与纳武单抗单药治疗、化疗和纳武单抗联合化疗方案进行了比较。此处比较的类型取决于 PD-L1 表达水平，为此已经对两个群组进行了定义（≥ 1 %和< 1 %）。

派姆单抗（Pembrolizumab）联合化疗：KEYNOTE-021 G

在开放标签随机化 II 期 KEYNOTE- 021 G 研究中测试了抗 PD-1 抗体派姆单抗和化疗联合使用作为一线策略用于治疗 IIIB/IV 期非鳞状 NSCLC。在 实验组中，以每 3 周一次 200 mg 的剂 量施用派姆单抗 2 年，同时施用的还有卡铂和培美曲塞。对照组中的患者在 4 个周期内只接受卡铂和培美曲塞。允许将培美曲塞作为维持治疗。主要终点是 ORR。每组中约有 60 名患者接受治疗，对照组中有 20 名患者在发生进展时转至派姆单抗组，并且 12 名未转换的患者接受抗 PD-(L)1 治疗。

添加派姆单抗后，经证实的 ORR 将近翻倍（ 5 5   % 与 2 9   % ； p   =0.0016）[9]。根据 PFS 分析，该组合将进展或死亡风险几乎减半，并且中位 PFS 超过 1 年（13.0 个月与 8.9 个月；HR，0.53；p = 0.0102；图 3）。两组之间的 OS 相似（两种治疗在 6 个月时均为 92 %；在 1 年时为 75 %和 72 %）。派姆单抗联合化疗显示出高耐受性和可控的安全特性。正如研究人员所指出，派姆单抗组合卡铂和培美曲塞可能是晚期非鳞状 NSCLC 化 疗初治患者的有效治疗选择。

图3：因向化疗添加派姆单抗所产生的PFS获益

法国关于 PD-L1 IHC 检测的协调研究

通过 IHC 评估的 PD-L1 表达是目前能够用于抗 PD-1/PD-L1 抗体获益的主要预测性生物标志物。Dako（22C3， 28-8）和 Ventana（SP142，SP263） 平台上使用的测定已被用作临床试验中的诊断性检测。在法国，由于若干原因迫切需要协调测定并发展实验室开发检测。并非所有病理实验室中都有 Dako 和 Ventana 平台可供使用， 并且测定仍然昂贵，而法国国内的PD-L1 检测费用至今仍然不足。同时，PD-L1 检测必须能够迅速用于一线条件下的患者，并且利用不同测定的多重检测对于少量 NSCLC 样品是不可行的。

因此，一项多中心的法国研究对各中心的 Dako 28-8 和 22C3 以及 Ventana SP263 PD-L1 测定的分析性能进行了评价，旨在确定实验室开发检测是否可以在一组 NSCLC 病例中达到接近 PD-L1  测定的分析性能 [10]。经证实，在若干中心进行的 28-8、22C3 和 SP263 测定显示出高度一致性。在七个中心的 Dako、Ventana 和 Leica 平台上开发的 27 个实验室开发检测中，有 14 个（51.8 %）与肿瘤细胞染色的参考测定相比是一致的。当使用具有 1 %、5 %和 10 %阈值的四阶量表时，观察到免疫细胞染色的低 一致性。Clone SP263 获得了所有平台中最高的一致率。

这项研究还强调，实验室开发检测的验证和进一步使用需要谨慎进行。法国将会在更大队列并使用外部质量评估程序对选定的实验室开发检测进行验证。这些结果将会为关于 NSCLC 中 PD-L1 检测的国家建议提供依据。

参考文献

1. Barlesi F et al., Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. ESMO
   2016, abstract LBA44_PR
2. Gadgeel SM et al., OAK, a randomized ph III study of atezolizumab vs docetaxel in patients with advanced NSCLC: results from subgroup
   analyses. WCLC 2016, PL04a.02
3. Borghaei H & Brahmer J, Nivolumab in nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 374(5): 493-494
4. Garassino MC et al., Atezolizumab as 1L therapy for advanced NSCLC in PD-L1–selected patients: updated ORR, PFS and OS data from the
   BIRCH study. WCLC 2016, OA03.02
5. Garassino MC et al., Durvalumab in ≥3rd-line locally advanced or metastatic, EGFR/ALK wildtype NSCLC: results from the phase 2 ATLANTIC
   study. WCLC 2016, PL04a.03
6. Juergens RA et al., Pemetrexed/cisplatin + durvalumab ± tremelimumab in patients with advanced non-squamous NSCLC: A CCTG phase Ib study – IND.226 Cohort 1. WCLC 2016, MA09.03
7. Verschraegen C et al., JAVELIN Solid Tumor: safety and clinical activity of avelumab (anti-PDL1) as first-line treatment in patients with advanced NSCLC. WCLC 2016, OA03.03
8. Gettinger SN et al., First-line nivolumab monotherapy and nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced NSCLC: long-term outcomes from CheckMate 012. WCLC 2016, OA03.01
9. Langer CJ et al., Pembrolizumab + carboplatin and pemetrexed as 1st-line therapy for advanced non-small cell lung cancer: KEYNOTE-021 Cohort G. WCLC 2016, MA09.02
10. Adam J et al., Multicentric French harmonization study of PD-L1 IHC testing in non-small cell lung cancer. WCLC 2016, PL04a.04

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