ALK 阳性疾病：推动可治疗性突破界限

在 ALEX 中证实了艾乐替尼的 CNS 和非 CNS 疗效

ALK 阳性、晚期 NSCLC 患者的标准治疗包括第一代 ALK 抑制剂克唑替尼，以及新近的第二代 ALK TKI，如色瑞替尼和艾乐替尼。全球 III 期 ALEX 试验在 IIIB/IV 期 ALK 阳性 NSCLC 患者中测试了作为一线药物的高选择性、CNS 活性 ALK 抑制剂艾乐替尼，并与克唑替尼相比较。本研究允许无症状脑转移。根据初步分析，艾乐替尼治疗改善了研究人员评估的 PFS（不可评估对比 11.1 个月；HR，0.47；p <0.0001）[1]。由独立审查委员会评估时，PFS 也具有优势（IRC；25.7 个月对比 10.4 个月）。此外，实验组中的患者的 DOR 有所延长（不可评估对比 11.1 个月；HR，
0.36）并且安全性得到改善。
在 ASCO 2018 大会上介绍的 ALEX 更新疗效和安全性分析证实了在经过研究人员评估的 PFS 方面，艾乐替尼优于克唑替尼（34.8 个月对比 10.9 个月；HR，
0.43）[2]。无论是否存在基线 CNS 转移，都可获得 PFS 益处。脑缺血患者的中位 PFS 为 27.7 个月对比 7.4 个月（HR，0.35），而没有脑病变的患者为 34.8 个月对比 14.7 个月（HR，0.47）。尽管两组中的 ORR 相似（82.9% 对比 75.5%），但是接受艾乐替尼治疗的患者有或没有 CNS 转移表现出了更长的持续时间和更大的反应深度。总体而言，使用艾乐替尼和克唑替尼的反应分别持续 33.1 个月和 11.1 个月。在 ITT 群体中，用艾乐替尼和克唑替尼治疗的反应者分别为 43.7% 和 25.4%，证明肿瘤减少 > 75 % (表 1)。试验组中有和无 CNS 病变的患者均有更明显的肿瘤缩小。
尽管治疗时间较长，但与克唑替尼相比，艾乐替尼具有始终如一、更好的耐受性。OS 数据仍然不成熟。这些数据强化了艾乐替尼作为 ALK 阳性 NSCLC 患者一线治疗的标准治疗地位。

ALTA：有关布加替尼的新消息

然而，尽管使用第二代药物，由于耐药性和进展，仍需要开发其他药剂。一项正在进行的随机、II 期 ALTA 试验正在测试下一代 ALK 抑制剂布加替尼，该试验包括 222 名晚期 ALK 阳性 NSCLC 的患者，他们接受克唑替尼治疗后发生了疾病进展。患者接受格列替尼 90 mg QD（A 组）或西格替尼 90 mg 治疗，然后接受 180 mg QD（B 组）。在 ASCO 2018 大会上介绍的 ALTA 研究的最新数据和探索性分析强调了这种治疗的持续疗效[3]。
构成主要疗效指标的 ORR 确证经过研究人员评估，在 A 组和 B 组中为 46% 和 56%。疾病控制分别为 81% 和 86%。在 ≥ 1 个基线 CNS 病变的患者中，ORR 分别为 43% 和 61%。根据 IRC，系统 PFS 为 9.2 个月和 16.7 个月。在 1 年时，45% 和 61% 的患者无恶化并存活。对于 OS，分析得出中位数结果为 29.5 个月和 34.1 个月。两年的 OS 概率为 55% 和 66%。
该治疗在 CNS 内部和 CNS 外部的靶病变中的反应深度相似。在可测量的基线脑转移患者中，每个 IRC 确证颅内反应发生率为 50% 和 67%，颅内疾病控制率为 85% 和 83%。颅内反应持续时间为 9.4 个月和 16.6 个月。在基线状态下有任何脑转移的患者中，颅内 PFS 为 12.8 个月和 18.4 个月。
作者指出，B 组的中位 PFS 为 16.7 个月，与在使用克唑替尼治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者中得到的 16.3 个月 PFS 具有高度可比性，这些患者在格列替尼 I/I期试验中接受了相同的治疗[4]。虽然交叉试验比较受到不同患者特征和评估方法的限制，但对于迄今报告的任何下一代 ALK 抑制剂，这仍然是接受克拉唑替尼后的最长的中位 PFS。在 ALK 抑制剂初治、晚期、ALK 阳性的 NSCLC 患者中，与克唑替尼相比，评估格列替尼 180mg（含铅）的随机、III 期 ALTA-1L 试验已经完成入组。

劳拉替尼：II 期的深层和持久益处

一项正在进行的多中心、开放性、单组 I/II 期研究正在测试转移性、ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 患者使用第三代 ALK 和 ROS1 TKI 劳拉替尼的疗效。劳拉替尼具有 CNS 活性，对大多数已知的 ALK 耐药突变具有广谱效力，这些突变发生于第一代和第二代 TKI 治疗期间。在该试验中，允许基线状态下的无症状、未治疗或已治疗 CNS 转移。在 I 期部分，劳拉替尼在 ALK 阳性疾病患者中表现出临床意义和持久反应（ORR，
46%；DOR，12.4 个月），其中许多患者在之前的 ALK TKI 治疗后出现 CNS 病变和疾病进展[5]。
Besse 等人报告了在使用 ≥ 1 种 ALK TKI (n = 198) 进行预治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者中使用劳拉替尼 II 期部分的最新疗效结果[6]。在这 198 名患者中，131 名（66％）表现出中枢神经系统受累。提供了所有接受治疗的 II 期患者的安全性数据，即同时患有 ALK 阳性和 ROS1 阳性疾病的患者；这些患者均已接受预治疗和治疗（n = 275）。
劳拉替尼在接受预治疗的患者中产生了有临床意义的益处，包括那些曾接受过克唑替尼治疗、仅接受过 1 次第二代 ALK TKI 或最多 3 次 ALK TKI 治疗的患者
(表 2)。观察到快速、深度和持
久的全身和颅内反应。转化分析表明，45 名患者具有 ≥1 可检
测的 ALK 激酶结构域突变。劳拉替尼在多种 ALK 激酶结构域抗性突变中显示出抗肿瘤活性，包括最常见的 G1202R/del 突变。在没有可检测 ALK 激酶结构域突变
的患者中也发生了反应。该治疗通常被证明是耐受的，因为毒性导致永久停药的发生率较低。通过剂量调整和/或支持疗法可以控制 AE。

参考

1. Peters S et al., Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377: 829-838
2. Camidge DR et al., Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib (AL) versus crizotinib (CZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9043)
3. Huber RM et al., Brigatinib in crizotinib-refractory ALK+ non-small cell lung cancer: efficacy updates and exploratory analysis of CNS ORR and overall ORR by baseline brain lesion status. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9061)
4. Bazhenova L et al., Brigatinib in anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer: long-term efficacy and safety results from a phase 1/2 trial. Ann Oncol 2017; 28 (suppl_5): v460-v496
5. Shaw AT et al., Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1590-1599
6. Besse B et al., Lorlatinib in patients with previously treated ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): updates efficacy and safety. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9032)

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