“一线和二线靶向药物的重要性显而易见”

Nir Peled MD, PhD, FCCP, Head of the Thoracic Cancer Unit, Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Petah Tikva, Israel

Nir Peled MD, PhD, FCCP, Head of the Thoracic Cancer Unit, Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Petah Tikva, Israel

关于在带有激活 EGFR 突变的肺癌患者中选用何种EGFR TKI,应当将哪些参数纳入考虑?

当在一线环境下诊断出 EGFR 突变时,我们目前拥有 3 种之多的选择。然而,在不同类型之间加以区分是很重要的。EGFR 突变通常发生于外显子18 至 21。大多数激活突变都将反应于所有 EGFR TKI;然而,例如外显子 18等少见位置对阿法替尼(afatinib)的反应往往强于对吉非替尼(gefitinib)和埃洛替尼(erlotinib)等其他一线TKI。外显子 20 上的异常一般导致对目前的药物缺乏反应。为带有外显子20 突变的患者提供治疗选择确实是一个尚未满足的需求,因为这些患者对新的免疫疗法也响应不佳,从而意味着他们只能接受化疗。这些患者构成EGFR-阳性人群的 4 %到 9 %,约占肺癌病例的 17 %,因此是患者中的相当大比例。
由于 EGFR TKI 在大型研究中显示出相仿的 PFS 结果,因此毒性成为一个选择标准。吉非替尼、埃洛替尼和阿法替尼具有相似的毒性特征,但根据我们的日常经验,在使用阿法替尼时倾向于更常发生腹泻和指甲病变,这可能成为许多患者的很大负担。我 们可以控制腹泻和皮疹,但指甲问题和甲沟炎却不太容易控制;事实上,这常常迫使我们降低阿法替尼剂量。如果患者需要提高耐受性,可以换用另一种 EGFR TKI。然而,对阿法替尼和吉非替尼进行直接比较的 LUX-Lung 7 试验发现,与吉非替尼相比,使用阿法替尼可将病情进展或死亡风险降低27 %[1]。另一个方面是,联合研究分析表明,带有外显子 19 异常的患者从阿法替尼治疗中得到了优于化疗的 OS获益[2],而对其他 EGFR TKI 进行的试验却无法显示出在一线环境下与化疗相比的 OS 改善。这也可能是一个考虑因素。
在日常实践中,我们会考虑到突变类型和患者的身体状况。如果患者是体重为 50 kg 的老年妇女,阿法替尼就不会是我的首选,而带有外显子 19突变或其他突变的青年或中年人却可能从这种治疗中获益。我们有一些患者除了 EGFR-激活突变之外,还带有HER2 异常,诸如扩增或突变。这些患者可能由于阿法替尼带来的双重 HER2和 EGFR 阻断而受益。此外,阿法替尼覆盖罕见突变,特别是外显子 18 中的突变。另一考虑因素是脑转移。阿法替尼对于脑部病变表现出约 30 %的良好反应率。我会考虑对脑转移瘤患者采用阿法替尼,而不是其他 EGFR TKI。其他 TKI 也会引发脑反应,但不如阿法替尼。

那么二线环境又如何呢?

最常见的耐药突变是 T790M 突变,发生于约 60 %到 66 %的接受 EGFR-TKI治疗患者中。到目前为止,只有osimertinib 获准用于该患者人群。这种药物有非常好的耐受性,并且与以往的药物相比更少发生不良事件。反应率在 T790M-阳性患者中为66 %[3] ,并且在一小部分中还报告了脑反应[4]。PFS 约为 10 个月,因此重现了一线疗法的结果。关于其他药物的研究正在进行当中。有趣的是,我观察到几个周期的化疗有时能够恢复在抗EGFR 疗法中病情出现进展的患者对其原有 EGFR TKI 治疗的敏感性。显然,耐药克隆被化疗所消除,并且因此使再治疗成为可能。当然,这并不是一种已获批准的方法。最近,国际肺癌研究联合会(International Association for the Study of Lung Cancer)已经公布了关于优化 EGFR-突变阳性 NSCLC 管理的建议[5]。

关于脑转移管理目前有哪些建议?

脑转移是个大问题。在我们的肺癌患者中有许多人患上脑部病变,特别是那些 EGFR 和 ALK 异常的患者;而他们中很多人死于柔脑膜扩散和脑累及。目前我们正在尝试避免全脑放疗,因为这种治疗有长期副作用。如果存在多达 10 个或 12 个孤立病灶,我们会进行立体定向放射治疗。直到两年以前,所使用的上限还仅为 3 个病灶。如果影像显示更多的病灶,并且假如这些病灶是无症状的,那么我们可能开始 EGFR 或 ALK TKI 治疗并监测患者。如果转移灶出现症状,我们就会对造成症状的单个病灶进行放疗。只有当患者对 TKI 治疗没有反应并且病情出现进展时,才会考虑全脑放疗。
如果我们观察到颅外病灶反应,而同时又有脑部病情进展,那么这就意味着药物没有足够好地穿透血脑屏障。在这种情况下,施用贝伐单抗(bevacizumab)是一种选择,另外还可以施用脑部放疗。在一项有趣的 II期研究中,晚期 EGFR- 突变阳性NSCLC 患者身上联合使用一线贝伐单抗和埃洛替尼产生了 16 月的中位PFS[6]。另一项 II 期一线试验表明,贝伐单抗和吉非替尼联合用药产生了14.4 月的中位 PFS [7]。这些结果超出了任何作为单一药物使用的 EGFR TKI所获得的结果。从目前来看,这种方法仅基于 II 期数据,但我希望它会在不久得到 FDA 的批准。这对于很多患者是一种很有意思的选择。

重新活检的作用目前是如何定义的?

重新活检是个相关话题,因为病人不喜欢接受穿刺;这个过程是痛苦和侵入性的。很多时候,疾病以多样化的方式进展,这就是为什么单点活检不能足够好地反映出病情进展。另一方面,液体活检在耐药突变的检测中更具优势。该技术的灵敏度尚未达到100 %,但我们时刻都在不断改进。如果无法获得组织,那么液体活检是一种非常好的选择,而且在前期环境下,特别是在阳性 EGFR 突变检测的情况下尤为如此。液体活检可以很好地用于各种主要突变;它对于扩增和易位的准确度较低。个人而言,我在采用液体活检上有很好的经验。在我们位于以色列的诊所中,我们用它作为针对一线 EGFR TKI 治疗后出现病情进展的患者的常规评估。我甚至认为不应该将它局限于二线,而是还可以用于一线。一般情况下,我们只有在已经获得两个阴性液体活检结果之后才会进行重新活检。活检将会根据PET 扫描结果来进行,以便分离出耐药性最强的位点。

在分子诊断领域最近取得了哪些突出进步?

从分子分析领域的长足进展中获益最多的是肺癌患者。由于多年来增加的灵敏度和积累的知识,如今已经可以为这些患者中的近 30 %提供 TKI。下一代测序增多了被确诊带有 EGFR-阳性突变的患者人数。聚合酶链反应会漏掉很多阳性患者。在大约 4 %到 5 %的腺癌人群中,除了 EGFR、ALK 和ROS-1 异常之外,还可能诊断出和ALK 重排一样常见的 cMET 扩增和突变(如外显子 14 跳跃)。有可能检测到 RET 易位和 HER2 阳性。BRAF 突变不仅在黑色素瘤中,而且在肺癌中也很常见。对于 ALK 检测,我们过去经常进行基于荧光原位杂交(FISH)的分析,而现在则出于多方面原因而 转向使用更加灵敏的免疫染色。下一代测序让我们能够利用靶向性治疗的方法来诊断更多患者,并且因此能够以更好的方式服务于患者群体。使用一线和二线靶向药物进行治疗的重要性是显而易见的:它已在很多研究中不仅显示出生活质量改善,而且还显示出反应率和总生存率的提升。我们尽全力在决定进行化疗之前正确分析肿瘤。
我预计今后 1 到 2 年会在许多国家实施的一项技术是微滴数字 PCR。这项技术通过自动化系统发挥作用,所需的组织量比其他方法大为减少,并且具有高灵敏度、高特异性和低成本。在目前,只有当病情进展时才使用液体活检。而在将来,我们可能会在监测期间进行反复液体活检,并且一旦出现不同的克隆就改变疗法,但这种方法仍有待研究。

参考文献

  1. Park K et al., Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial : Lancet Volume 17, No. 5, p577–589, May 2016
  2. Yang JC et al., Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR-mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-151
  3. Yang J et al., Osimertinib (AZD9291) in pretreated pts with T790M-positive advanced NSCLC: updated phase 1 (P1) and pooled phase 2 (P2) results. J Thorac Oncol 2016; 11(4 Suppl): S152-3
  4. Ricciuti B et al., Osimertinib (AZD9291) and CNS response in two radiotherapy-naïve patients with EGFR-mutant and T790M-positive advanced non-small cell lung cancer. Clin Drug Investig 2016 May 13 [Epub ahead of print]
  5. Tan DS et al., The International Association for the Study of Lung Cancer consensus statement on optimizing management of EGFR mutation positive non-small cell lung cancer: status in 2016. J Thorac Oncol 2016; 11(7): 946-963
  6. Seto T et al., Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomized, multicenter, phase II study. Lancet Oncol 2014; 15(11): 1236-1244
  7. Ichihara E et al., Phase II trial of gefitinib in combination with bevacizumab as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with activating EGFR gene mutations: the Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1001. J Thorac Oncol 2015; 10(3): 486-491

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