“一线和二线靶向药物的重要性显而易见”

Nir Peled MD, PhD, FCCP, Head of the Thoracic Cancer Unit, Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Petah Tikva, Israel

关于在带有激活 EGFR 突变的肺癌患者中选用何种EGFR TKI，应当将哪些参数纳入考虑？

当在一线环境下诊断出 EGFR 突变时，我们目前拥有 3 种之多的选择。然而，在不同类型之间加以区分是很重要的。EGFR 突变通常发生于外显子18 至 21。大多数激活突变都将反应于所有 EGFR TKI；然而，例如外显子 18等少见位置对阿法替尼（afatinib）的反应往往强于对吉非替尼（gefitinib）和埃洛替尼（erlotinib）等其他一线TKI。外显子 20 上的异常一般导致对目前的药物缺乏反应。为带有外显子20 突变的患者提供治疗选择确实是一个尚未满足的需求，因为这些患者对新的免疫疗法也响应不佳，从而意味着他们只能接受化疗。这些患者构成EGFR-阳性人群的 4 %到 9 %，约占肺癌病例的 17 %，因此是患者中的相当大比例。
由于 EGFR TKI 在大型研究中显示出相仿的 PFS 结果，因此毒性成为一个选择标准。吉非替尼、埃洛替尼和阿法替尼具有相似的毒性特征，但根据我们的日常经验，在使用阿法替尼时倾向于更常发生腹泻和指甲病变，这可能成为许多患者的很大负担。我 们可以控制腹泻和皮疹，但指甲问题和甲沟炎却不太容易控制；事实上，这常常迫使我们降低阿法替尼剂量。如果患者需要提高耐受性，可以换用另一种 EGFR TKI。然而，对阿法替尼和吉非替尼进行直接比较的 LUX-Lung 7 试验发现，与吉非替尼相比，使用阿法替尼可将病情进展或死亡风险降低27 %[1]。另一个方面是，联合研究分析表明，带有外显子 19 异常的患者从阿法替尼治疗中得到了优于化疗的 OS获益[2]，而对其他 EGFR TKI 进行的试验却无法显示出在一线环境下与化疗相比的 OS 改善。这也可能是一个考虑因素。
在日常实践中，我们会考虑到突变类型和患者的身体状况。如果患者是体重为 50 kg 的老年妇女，阿法替尼就不会是我的首选，而带有外显子 19突变或其他突变的青年或中年人却可能从这种治疗中获益。我们有一些患者除了 EGFR-激活突变之外，还带有HER2 异常，诸如扩增或突变。这些患者可能由于阿法替尼带来的双重 HER2和 EGFR 阻断而受益。此外，阿法替尼覆盖罕见突变，特别是外显子 18 中的突变。另一考虑因素是脑转移。阿法替尼对于脑部病变表现出约 30 %的良好反应率。我会考虑对脑转移瘤患者采用阿法替尼，而不是其他 EGFR TKI。其他 TKI 也会引发脑反应，但不如阿法替尼。

那么二线环境又如何呢？

最常见的耐药突变是 T790M 突变，发生于约 60 %到 66 %的接受 EGFR-TKI治疗患者中。到目前为止，只有osimertinib 获准用于该患者人群。这种药物有非常好的耐受性，并且与以往的药物相比更少发生不良事件。反应率在 T790M-阳性患者中为66 %[3] ，并且在一小部分中还报告了脑反应[4]。PFS 约为 10 个月，因此重现了一线疗法的结果。关于其他药物的研究正在进行当中。有趣的是，我观察到几个周期的化疗有时能够恢复在抗EGFR 疗法中病情出现进展的患者对其原有 EGFR TKI 治疗的敏感性。显然，耐药克隆被化疗所消除，并且因此使再治疗成为可能。当然，这并不是一种已获批准的方法。最近，国际肺癌研究联合会（International Association for the Study of Lung Cancer）已经公布了关于优化 EGFR-突变阳性 NSCLC 管理的建议[5]。

关于脑转移管理目前有哪些建议？

脑转移是个大问题。在我们的肺癌患者中有许多人患上脑部病变，特别是那些 EGFR 和 ALK 异常的患者；而他们中很多人死于柔脑膜扩散和脑累及。目前我们正在尝试避免全脑放疗，因为这种治疗有长期副作用。如果存在多达 10 个或 12 个孤立病灶，我们会进行立体定向放射治疗。直到两年以前，所使用的上限还仅为 3 个病灶。如果影像显示更多的病灶，并且假如这些病灶是无症状的，那么我们可能开始 EGFR 或 ALK TKI 治疗并监测患者。如果转移灶出现症状，我们就会对造成症状的单个病灶进行放疗。只有当患者对 TKI 治疗没有反应并且病情出现进展时，才会考虑全脑放疗。
如果我们观察到颅外病灶反应，而同时又有脑部病情进展，那么这就意味着药物没有足够好地穿透血脑屏障。在这种情况下，施用贝伐单抗（bevacizumab）是一种选择，另外还可以施用脑部放疗。在一项有趣的 II期研究中，晚期 EGFR- 突变阳性NSCLC 患者身上联合使用一线贝伐单抗和埃洛替尼产生了 16 月的中位PFS[6]。另一项 II 期一线试验表明，贝伐单抗和吉非替尼联合用药产生了14.4 月的中位 PFS [7]。这些结果超出了任何作为单一药物使用的 EGFR TKI所获得的结果。从目前来看，这种方法仅基于 II 期数据，但我希望它会在不久得到 FDA 的批准。这对于很多患者是一种很有意思的选择。

重新活检的作用目前是如何定义的？

重新活检是个相关话题，因为病人不喜欢接受穿刺；这个过程是痛苦和侵入性的。很多时候，疾病以多样化的方式进展，这就是为什么单点活检不能足够好地反映出病情进展。另一方面，液体活检在耐药突变的检测中更具优势。该技术的灵敏度尚未达到100 %，但我们时刻都在不断改进。如果无法获得组织，那么液体活检是一种非常好的选择，而且在前期环境下，特别是在阳性 EGFR 突变检测的情况下尤为如此。液体活检可以很好地用于各种主要突变；它对于扩增和易位的准确度较低。个人而言，我在采用液体活检上有很好的经验。在我们位于以色列的诊所中，我们用它作为针对一线 EGFR TKI 治疗后出现病情进展的患者的常规评估。我甚至认为不应该将它局限于二线，而是还可以用于一线。一般情况下，我们只有在已经获得两个阴性液体活检结果之后才会进行重新活检。活检将会根据PET 扫描结果来进行，以便分离出耐药性最强的位点。

在分子诊断领域最近取得了哪些突出进步？

从分子分析领域的长足进展中获益最多的是肺癌患者。由于多年来增加的灵敏度和积累的知识，如今已经可以为这些患者中的近 30 %提供 TKI。下一代测序增多了被确诊带有 EGFR-阳性突变的患者人数。聚合酶链反应会漏掉很多阳性患者。在大约 4 %到 5 %的腺癌人群中，除了 EGFR、ALK 和ROS-1 异常之外，还可能诊断出和ALK 重排一样常见的 cMET 扩增和突变（如外显子 14 跳跃）。有可能检测到 RET 易位和 HER2 阳性。BRAF 突变不仅在黑色素瘤中，而且在肺癌中也很常见。对于 ALK 检测，我们过去经常进行基于荧光原位杂交（FISH）的分析，而现在则出于多方面原因而 转向使用更加灵敏的免疫染色。下一代测序让我们能够利用靶向性治疗的方法来诊断更多患者，并且因此能够以更好的方式服务于患者群体。使用一线和二线靶向药物进行治疗的重要性是显而易见的：它已在很多研究中不仅显示出生活质量改善，而且还显示出反应率和总生存率的提升。我们尽全力在决定进行化疗之前正确分析肿瘤。
我预计今后 1 到 2 年会在许多国家实施的一项技术是微滴数字 PCR。这项技术通过自动化系统发挥作用，所需的组织量比其他方法大为减少，并且具有高灵敏度、高特异性和低成本。在目前，只有当病情进展时才使用液体活检。而在将来，我们可能会在监测期间进行反复液体活检，并且一旦出现不同的克隆就改变疗法，但这种方法仍有待研究。

参考文献