“顺序问题仍然存在”

作者版权所有 Barbara Melosky，医学博士，FRCPC， 加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学和不列颠哥伦比亚省癌症机构

阿法替尼已获批用于肺鳞状细胞癌患者的二线治疗。一项正在进行的联合试验正在检验阿法替尼加派姆单抗。我们对此治疗方案有什么期望？

我认为这是一个非常有意思的治疗方案。我们知道阿法替尼对治疗肺鳞状细胞癌确实有效。LUX-Lung 8 试验表明 PFS 和 OS 相较厄洛替尼有所改善[1]。我们的加拿大试验证明，在二线环境中，厄洛替尼确实在鳞状细胞癌中具有疗效[2]。我们知道阿法替尼是一种非常有效的药物，我们也知道派姆单抗在肿瘤表达 PD-L1 的患者接受含铂双联疗法后对鳞状细胞癌有效。因此，我认为这两种药剂相结合将会非常有意思。正在进行的研究是一项 II 期试验，旨在研究肿瘤尺寸的缩减[3]。该组合的耐受性应该很好，我也希望看到更高的反应率。

是否有进一步的抗 EGFR 药物组合与其他可能值得探索的药物类别？

在 EGFR TKI 治疗中加入血管生成抑制确实值得探讨。在今年的 ASCO 大会上，我们看到了通过厄洛替尼和抗 VEGF 抗体贝伐单抗联用获得的喜人数据[4]。这项 III 期研究证明厄洛替尼加贝伐单抗优于单独使用厄洛替尼，具有超过 3 个月的 PFS 益处。

根据 ARCHER 1050 试验，达克替尼能否会作为 EGFR 突变 阳性 NSCLC 患者的一线标准选择？

去年，ARCHER 1050 研究让我们大吃一惊。当时，Mok 博士介绍了 PFS 结果，证明达克替尼相对吉非替尼的益处[5]。现在，呈现出的 ARCHER 1050 预先指定最终 OS 分析的结果是积极的[6]。这意味着我们现在有证明 OS 益处的第一项 EGFR TKI 研究。由于在任何其他试验中没有显著的 OS 差异，我认为，如果患者在基线状态下没有脑转移，则达克替尼可以被视为 EGFR 突变 NSCLC 的一线标准选择，因为 ARCHER 1050 研究不包括这些患者。

从临床角度来看，与一线奥西替尼相比，您如何评定使用阿法替尼随后使用奥西替尼的顺序？

根据 FLAURA 试验[7]的积极结果，肿瘤学家很快将决定他们是否预先使用奥西替尼，或者在第一代或第二代 EGFR TKI 患者
（这些患者被发现有获得性 T790 突变）的疾病进展后使用它们。经研究人员评估的 PFS 超过 18 个月，加上有利的毒性特征，使得奥西替尼成为治疗目标不一定是 OS 的患者的理想选择。FLAURA 不会回答定序问题，因为对照组中的患者仅被随机分配到第一代 EGFR TKI，并且尽管允许交叉，但在此设计中并不理想。如果没有 FLAURA 的奥西替尼组或 AURA3 的奥西替尼组的已知 OS[8]，那么定序问题仍然存在。
我们现在有像阿法替尼这样的第二代 TKI，与 LUX-Lung 3 试验中包括的缺失 19 患者的化学疗法相比，它在 33 个月时表现出统计学上显著而令人印象深刻的 OS 优势[9]。在今年的 ASCO 大会上，
ARCHER 1050 研究表明，与吉非替尼相比，达克替尼具有统计学上的 OS 益处[6]。没有完美的试验。我们是一开始就使用奥西替尼治疗所有患者，还是仅在一部分患者接受第一代或第二代 EGFR TKI 之后使用它？问题仍然存在。我们可能会使用个体患者因素，如年龄、突变类型、表现状态或脑转移来做出此类决定。好消息是，我们通过辩论提出了其他问题，而受益最大的人是患者。

参考

1. Soria JC et al., Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16(8): 897-907
2. Shepherd FA et al., Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123-132
3. Levy B et al., Afatinib in combination with pembrolizumab in patients with stage IIIB/IV squamous cell carcinoma of the lung. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr TPS9117)
4. Furuya N et al., Phase III study comparing bevacizumab plus erlotinib to erlotinib in patients with untreated NSCLC harboring activating EGFR mutations: NEJ026. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9006)
5. Mok T et al., Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase III trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA9007)
6. Mok TS et al., Improvement in overall survival in a randomized study comparing dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9004)
7. Soria JC et al., Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378(2): 113-112
8. Mok TS et al., Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017; 376: 629-640
9. Yang JC et al., Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16(2): 141-151

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