EGFR突变疾病：外显子20插入阳性肺癌的早期组合和新方法

寡转移条件下的先期辐射加TKI

寡转移性疾病通常由一至五个转移病灶定义。由于进展最经常发生在原发病部位，因此推测积极的局部治疗可能会阻止进一步的传播。基于这一理论，在中国进行的开放标签、随机、Ⅲ期SINDAS试验探索了体部立体定向放疗（SBRT）和EGFR TKI疗法在寡转移、EGFR突变的NSCLC患者中的并行使用[1]。患者在任何一个器官的转移病灶不超过两个，总共最多五个转移病灶。在实验组（n = 68）中，SBRT以25至40 Gy的剂量分5部分施用，而对照组（n = 65）的患者仅接受TKI治疗（即，吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、埃克替尼（icotinib））。

PFS被定义为主要终点。在此，联合治疗方案的益处显著，使进展或死亡风险降低38%（HR，0.618；p < 0.001；图1）。此外，增加放疗显著延长了OS（HR，0.682；p < 0.001）。同时，在治疗组之间，包括皮疹、严重肝损伤、肺炎、食管炎和病理性肋骨骨折在内的3级AE的发病率无显著差异。总体而言，这些发现证实了先前的假设，即巩固性SBRT对于有限转移性NSCLC有益。作者得出结论，积极的先期局部疗法应该在大型的III期试验中进一步研究才能作为这种临床场景下的一项标准选择。

图1: 放疗加EGFR TKI治疗与仅TKI治疗在寡转移、EGFR突变肺癌中的无进展生存率

图1: 放疗加EGFR TKI治疗与仅TKI治疗在寡转移、EGFR突变肺癌中的无进展生存率

一线双重TKI治疗：奥希替尼（osimertinib）加吉非替尼

众所周知，第一代EGFR TKI吉非替尼和第三代EGFR TKI奥希替尼产生不同的主要第二位点EGFR耐药性突变（即，分别对应吉非替尼和奥希替尼的T790M和C797S）。每种药物对另一种药物观察到的主要耐药机制保持活性。基于通过组合策略可能延长治疗应答的假设，目前，一项I/II期研究正在评估吉非替尼加奥希替尼的一线治疗方案，用于EGFR突变（即，EGFR L858R突变或外显子19缺失）的IV期NSCLC患者。

在ASCO大会上提供的分析中包括27名患者[2]。其中大多数为白种人（占81%），超过半数从未吸烟。允许有经治疗的或无症状的未治疗CNS疾病；分别有33%和26%的患者具有经治疗的和未治疗的脑损伤，且在41%的患者中无CNS转移。主要终点包括最大耐受剂量和治疗可行性，这被定义为接受至少六个28天周期的组合疗法。在剂量递增阶段，每天250 mg吉非替尼和80 mg奥希替尼没有出现剂量限制毒性，并且AE与EGFR TKI治疗的已知毒性特征一致。皮疹（96%）、腹泻（85%）和皮肤干燥（70%）是最常见的事件。患者没有患上肺炎。

在剂量扩大阶段，接受至少六个周期的患者中有81.5%达到了可行性终点。客观应答和疾病控制分别为88.9%和100%。中位PFS为22.5个月，但这些数据和OS数据仍不成熟。此外，该组合诱导了突变EGFR等位基因的快速和近乎通用的血浆清除，88%的患者在两周时表现出无法检测到的突变状态。就获得性耐药而言，疾病进展的下一代测序显示，在7名患者中未发现已知的致病性EGFR第二位点突变。而且，没有患者经历组织学转化。

研究者在其总结中指出，观察到的ORR为88.9%，与一线使用奥希替尼所获得的应答率相当。对PFS和OS的进一步分析将有助于理解一线双重EGFR TKI疗法的临床应用。

Mobocertinib对于伴有EGFR外显子20插入的NSCLC

在激活性EGFR突变中，外显子20插入标志着一种难以治疗且预后不良的NSCLC。这些肿瘤通常对EGFR TKI治疗不敏感，并且在铂化疗进展后，治疗选择受到限制。

新型EGFR TKI mobocertinib（TAK-788）目前正在开发中，用于伴有外显子20插入的肺癌，并且已经获得美国食品和药物管理局的突破性疗法认定，用于治疗在铂化疗之时或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入的转移性NSCLC患者。

在没有头对头证据的情况下，Horn等人间接比较了单组I/II期研究中获得的mobocertinib的临床试验数据与真实世界的结果[3]。从美国Flatiron Health HER衍生的去识别数据库中获得该真实世界数据，以便了解具有外显子20插入的患者的自然病史和治疗方式。在正在进行的I/II期试验中，mobocertinib的口服剂量为每日160 mg。分析中总共纳入了99名带有EGFR外显子20插入的局部晚期或转移性NSCLC患者（mobocertinib和真实世界患者分别为n = 28和n = 71）；报告了二线条件的数据。真实世界群体中的治疗包括化疗、免疫治疗、EGFR TKI治疗及其组合；此外，还使用了化疗和/或EGFR TKI与单克隆抗体的组合。免疫治疗最普遍，为29.6%，其次是EGFR TKI治疗（25.4%）和多西他赛（10.0%）。

即使与基线倾向匹配，mobocertinib的表现也优于比较方案。mobocertinib组中患者的ORR（43%与14%；p = 0.003）和PFS（7.3个月与3.7个月；p = 0.0235；图2）更优。目前正在招募一项比较一线mobocertinib与铂化疗用于带有EGFR外显子20插入的NSCLC患者的试验（NCT04129502）。

图2: 与携带EGFR外显子20插入的NSCLC患者的真实世界发现相比，mobocertinib的无进展生存率的改善

图2: 与携带EGFR外显子20插入的NSCLC患者的真实世界发现相比，mobocertinib的无进展生存率的改善

波齐替尼（Poziotinib）：ZENITH20研究的队列1

同样，口服的不可逆EGFR TKI波齐替尼已开发用于靶向EGFR和HER2外显子20插入。在ASCO大会上，Le等人提出了多中心II期ZENITH20试验的队列1的结果，该试验在共七个队列中对波齐替尼进行了评估，这些队列包括经先前治疗的和初治的NSCLC患者[4]。如果病灶稳定，则允许存在脑转移。

队列1包含88名带有EGFR外显子20插入的可评估患者，这些患者在预治疗后接受波齐替尼。在该组中，TKI的ORR为19.3%，DCR为80.7%。应答时间为7.4个月。根据先前疗法的应答评估显示，≥ 3线治疗后，患者获得的ORR（22.2%）略优于一线（18.9%）或两线（16.7%）。研究者的结论是，先前的多线治疗未损害应答。EGFR插入的位置对治疗效果有一定影响：外显子20近环插入是最常见的改变（> 50%），并且这些患者从波齐替尼中获益最多。

84%的可评估患者发生肿瘤缩小。保持无进展的中位时间为4.1个月。12名患者在基线时有稳定的CNS疾病。其中，83%的患者在治疗期间没有经历进展，并且仅3%的无基线脑损伤的患者出现新的CNS转移。常见的3级治疗相关AE事件包括腹泻（25%）、皮疹（28%）、口腔炎（9%）和甲沟炎（6%）。

EGFR-MET-双特异性抗体埃万妥单抗（amivantamab）

在EGFR突变NSCLC中广泛应用的一种新的治疗方法是EGFR-MET双特异性抗体埃万妥单抗，其同时靶向激活性和抗性EGFR突变和MET突变/扩增。该药物通过与这些受体的胞外域结合来抑制异常的EGFR和MET信号传导，而不是通过靶向激酶活性位点。

在正在进行的I期CHRYSALIS试验中，正在对患有转移性或不可切除的NSCLC并带有激活EGFR或MET突变或扩增的患者进行埃万妥单抗研究。Park等人报道了具有EGFR外显子20插入的患者的初步结果，这些患者静脉内接受推荐的II期剂量1,050 mg（体重≥ 80 kg的患者为1,400 mg），第一个周期每周一次，之后每两周一次[5]。安全性和应答可评估的群体分别有50名和39名患者。在应答可评估组中，29名（74%）在纳入研究前已在转移性条件下接受过铂化疗的治疗，6名为初治，并且4名接受了其他治疗，包括EGFR TKI和/或VEGF抑制。

在初治和铂治疗后的患者中均观察到应答。在全组和铂治疗后队列中，ORR分别为36%和41%（图3）。在总群体中，67%的患者获得了临床益处；对于铂治疗后组，这一比例为72%。在识别的所有13种不同的EGFR外显子20插入改变中均观察到治疗活性。应答是持久的，所有可评估患者的中位持续时间为10个月，铂治疗后组为7个月。中位PFS分别为8.3和8.6个月。

埃万妥单抗已被证明具有可控的安全性特征，皮疹、输注相关反应和甲沟炎是最常见的全等级事件。毒性主要为1级和2级。由于AE引起的剂量减少和中断很少见，分别为10%和6%。
基于这些数据，埃万妥单抗已获得FDA突破性疗法认定，用于治疗在铂化疗之时或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。

图3: CHRYSALIS试验：埃万妥单抗在总群体和铂治疗后队列中获得的应答

图3: CHRYSALIS试验：埃万妥单抗在总群体和铂治疗后队列中获得的应答

大剂量奥希替尼作为另一种选择

第三代EGFR TKI如奥希替尼在EGFR外显子20插入的NSCLC中的活性尚不清楚。临床前研究表明，这些药物的有利治疗窗口可允许在临床可达到的剂量下有抑制作用[6]。因此，单组II期EA5162试验在17名携带EGFR外显子20插入的晚期NSCLC患者中评估了奥希替尼160 mg，这些患者已经接受了至少一个先前的治疗线[7]。值得注意的是，该试验使用的剂量是批准的奥希替尼剂量的两倍。

每天160 mg的奥希替尼在带有外显子20插入突变的NSCLC中表现出临床活性，确认的ORR为24%。82%的患者实现了疾病控制。尚未达到中位应答持续时间，中位PFS为9.6个月。AE与以前的报告一致。腹泻、疲劳、血细胞减少和厌食症是最常见的毒性，≥ 3级事件的发生率较低。皮肤毒性仅限于1级AE。一名患者经历了4级呼吸衰竭，另一名患者由于3级贫血而终止了研究治疗。计划对带有EGFR外显子20插入的患者进行奥希替尼的进一步研究。

参考文献

  1. Wang XS et al., First-line tyrosine kinase inhibitor with or without aggressive upfront local radiation therapy in patients with EGFRm oligometastatic non-small-cell lung cancer: interim results of a randomized phase III, open-label clinical trial (SINDAS). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9508)
  2. Rotow JK et al., Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9507)
  3. Horn L et al., Indirect comparison of mobocertinib (TAK-788) vs real-world data outcomes in refractory NSCLC with EGFR exon 20 insertions. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9580)
  4. Le X et al., Poziotinib shows activity and durability of responses in subgroups of previously treated EGFR exon 20 NSCLC patients. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9514)
  5. Park K et al., Amivantamab (JNJ-61186372), an anti-EGFR-MET bispecific antibody, in patients with EGFR exon 20 insertion (Exon20ins)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9512)
  6. Hirano T et al., In vitro modeling to determine mutation specificity of EGFR tyrosine kinase inhibitors against clinically relevant EGFR mutants in non-small-cell lung cancer. Oncotarget 2015; 6(36): 38789-803
  7. Piotrowska Z et al., ECOG-ACRIN EA5162: A phase II study of high-dose osimertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9513)

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