抗血管新生による免疫支持機構の強化

VEGFが過剰に産生されると、免疫細胞の機能が抑制され、免疫細胞のアクセスが減少することで、免疫抑制的な腫瘍微小環境が形成されることが明らかになっているため、抗血管新生剤による治療は、免疫チェックポイント阻害剤の治療が進行している患者の管理に役立つ可能性がある[1-3]。これがチェックポイント阻害剤耐性の原因となり、血管新生阻害剤による治療を抑制する腫瘍となる可能性がある。

VARGADO試験:化学免疫療法後のニンテダニブ

VEGF、PDGF、FGFの阻害を伴う抗血管新生治療は、血管の正常化を促進し、腫瘍への細胞のアクセスを改善することで、いわゆる血管-免疫原性のスイッチと呼ばれる免疫支持性の腫瘍微小環境の回復を促すと考えられている[2]。ドセタキセルと、VEGFR 1-3、PDGFR α/β、FGFR 1-3、RETを標的とする経口のトリプルアンジオキナーゼ阻害剤であるニンテダニブの併用療法は、ファーストライン化学療法後の局所進行性、転移性、局所再発性の肺腺がんの治療薬として多くの国で承認されている。現在進行中の前向き非介入VARGADO試験では、化学療法や免疫療法後の進行など、実際の状況下でニンテダニブとドセタキセルの併用を評価し、臨床上の意思決定に役立てている。ASCO 2021では、Grohéらが、ファーストラインの化学免疫療法での増悪後にセカンドラインのニンテダニブ+ドセタキセルを投与した試験のコホートCの初期有効性データを報告した[4]。解析には、このコホートで治療を受けた最初の100人の患者が含まれている。3分の2の症例では、ファーストライン治療を開始してからの期間が9か月よりも短かった。ニンテダニブ+ドセタキセルは、承認されたラベルに従って投与された。

中央値5.3か月の追跡調査の結果、PFSの中央値は4.4か月、全奏功率は37.3%、病勢コントロール率は67.8%であった()。全生存期間のデータはまだ未熟であった。薬剤関連有害事象では、主に下痢、吐き気、疲労感などが見られた。グレード3以上の治験治療下で発現した有害事象が患者の47%にみられた。また、31%の患者が少なくとも1回のニンテダニブの減薬を行い、16%の患者が少なくとも1回のドセタキセルの減薬を行った。治験責任医師が定義した薬剤関連の治験治療下で発現した有害事象により、16%が被験薬の使用を中止した。また、新たな安全性シグナルや予期せぬ毒性は認められなかった。

結論として、著者らは、VARGADO試験のコホートCの初期データは、ファーストラインの化学免疫療法で進行した後のセカンドラインのニンテダニブ+ドセタキセル療法が、臨床的に意味のある有効性と管理可能な安全性プロファイルを有することを示す最初の証拠であると述べている。このコホートでは、募集と追跡調査が継続中である。

表 ファーストライン化学免疫療法後のセカンドラインでのニンテダニブ+ドセタキセル療法による奏効率

VEGF/Ang2とPD-1の複合阻害

また、血管新生阻害剤と免疫療法剤を併用する方法もある。例えば、VEGFに加えてAng2も標的とする二重特異的ナノボディ®BI 836880や、抗PD-1抗体エザベンリマブなどがある。BI 836880は、VEGFとAng2の免疫抑制効果に拮抗し、腫瘍の微小環境を改変する[2, 5-7]。PD-1阻害剤の追加投与により、T細胞による腫瘍細胞死が促進される。両剤とも、第I相試験において、単剤での安全性と予備的な抗腫瘍効果が確認されている[8, 9]。

進行中の第Ib相試験では、進行性または転移性の固形がん患者を対象に、本薬の安全性と抗腫瘍活性を評価することを目的としている。用量漸増パートでは、BI 836880 720mgとエザベンリマブ 240mgの静脈内投与を3週間ごとに行うことを推奨用量とした。本試験のコホート拡大パートでは、転移性NSCLC、SCLC、膠芽腫、転移性メラノーマ、肝細胞がんの7つのコホートを対象としている。コホートAおよびBは、それぞれ免疫チェックポイント阻害剤および化学療法とチェックポイント阻害剤の併用療法を受けたNSCLC患者を対象としている(各n = 40)。コホートCには、化学療法に免疫療法を併用した、または併用しなかったSCLC患者が含まれる(n = 30)。全体で215人の患者がASCO 2021で発表された解析に含まれた[10]。

この併用療法により、全体の奏効率は13%となり、コホートAでは4名、コホートCでは5名が部分奏効を示した。病状の安定は全体の61%に認められた。全グレードの治療関連有害事象は55%に出現し、無力感(22%)、高血圧(19%)、下痢(14%)が最も多く発生した。免疫関連有害事象は16%に認められた。著者らは、BI 836880とエザベンリマブの併用により、さまざまな種類の腫瘍において、予備的な抗腫瘍活性と管理可能な安全性プロファイルが示されたと結論づけている。

参考文献

  1. Popat S et al., Anti-angiogenic agents in the age of resistance to immune checkpoint inhibitors: Do they have a role in non-oncogene-addicted non-small cell lung cancer? Lung Cancer 2020; 144: 76-84
  2. Fukumura D et al., Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15(5): 325-340
  3. van der Woude LL et al., Migrating into the tumor: a roadmap for T cells. Trends Cancer 2017; 3(11): 797-808
  4. Grohé C et al., Second-line nintedanib + docetaxel for patients with lung adenocarcinoma after failure on first-line immune checkpoint inhibitor combination therapy: initial efficacy and safety results from VARGADO Cohort C. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9033)
  5. Hofmann I et al., Dual targeting of angiogenesis pathways: combined blockade of VEGF and Ang2 signaling. 8th Euro Global Summit on Cancer Therapy 2015
  6. Gerald D et al., Angiopoietin-2: an attractive target for improved antiangiogenic tumor therapy. Cancer Res 2013; 73(6): 1649-1657
  7. Huang H et al., Targeting the ANGPT-TIE2 pathway in malignancy. Nat Rev Cancer 2010; 10(8): 575-585
  8. Le Tourneau C et al., First-in-human phase I trial of BI 836880, a VEGF/angiopoietin-2-blocking nanobody, given every 3 weeks in patients with advanced/metastatic solid tumors. J Clin Oncol 2018; 36(15_suppl): 12024
  9. Johnson ML et al., Phase I trial of the programmed death receptor 1 (PD-1) inhibitor, BI 754091, in patients (pts) with advanced solid tumors. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 5S; abstr 212)
  10. Girard N et al., Phase Ib study of BI 836880 (VEGF/Ang2 nanobody®) plus ezabenlimab (BI 754091; anti-PD-1 antibody) in patients with solid tumors. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 2579)

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