为SCLC患者开辟新路径

LS-SCLC中的顺铂与卡铂

采用铂-依托泊苷骨架的同步放化疗构成了局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的标准护理。在这里，顺铂传统上是首选的铂剂。然而，在这种条件下，缺乏与毒性较低的卡铂的疗效比较数据。为了填补这一空白，Azar等人基于国家VA癌症立方体数据库（National VA Cancer Cube database）进行了一项回顾性研究[1]。纳入了用含铂类多药化疗的同步放化疗治疗的经病理证实为LS-SCLC的患者。总体而言，分析包括1,756人。其中801人和1,018人分别接受了卡铂和顺铂， 63人接受了这两者。值得注意的是，年龄≥70岁的患者更倾向于用卡铂治疗，而在其他年龄组中，顺铂占优势。

对于总体生存期，两种药物的Kaplan-Meier曲线显示为可叠加的。顺铂和卡铂的I-III期中位OS分别为2.24和2.13年（HR，1.040；p=0.462）。研究人员还根据几个变量评估了OS。对于所有ECOG表现状态组（0、1、2），顺铂和卡铂之间都没有显著差异，HR分别为1.066、0.977和1.216。当然，随着表现状态的降低，OS通常会更短。这同样也适用于年龄；在这里，较年轻的患者（50-59岁和60-69岁）的OS比70岁或以上的患者长。然而，顺铂和卡铂再次在所有组中的表现同样出色（HR分别为1.021、0.944和1.020）。类似地，TNM分期（I、II、III）也未能确定任何患者从其中一种治疗中获益更大（HR分别为1.221、1.034和1.020）。

考虑到所有变量，多变量分析显示顺铂和卡铂之间没有显著差异。作者得出的结论，在LS-SCLC患者中，无论其表现状态和年龄如何，采用卡铂-依托泊苷的同步放化疗与顺铂-依托泊苷相比具有相似的OS。卡铂的有利毒性特性和相当的OS益处使其成为这种情况下可接受的选择。

晚期疾病：BiTE®疗法

δ样配体3（DLL3）是SCLC中很有前景的靶标，因为其在肿瘤组织中高表达，而在正常细胞中表达极少[2]。DLL3已在之前的研究中被证实为治疗靶点[3, 4]。DLL3靶向的半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（BiTE®）tarlatamab（AMG 757）使患者自身的T细胞参与攻击和根除表达DLL3的癌细胞[5, 6]。在ASCO 2021上，Owonikoko等人介绍了开放标签、多中心I期研究中包括的66名患者的最新安全性、有效性和药代动力学数据，该研究在复发性或难治性SCLC中研究tarlatamab [7]。研究参与者已接受≥1线全身治疗，并且在≥1次铂类化疗后出现进展或复发。

结果支持tarlatamab作为用于SCLC的首个半衰期延长的BiTE®免疫肿瘤疗法，其具有可接受的安全特性和在整个剂量范围内（即0.003-100 mg，静脉内，每两周一次）可喜的疗效。在20%的患者中观察到确认的部分缓解，疾病控制率为47%。对于确认PR的患者，中位缓解持续时间为8.7个月。Tarlatamab表现出可管控的安全特性。细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的治疗相关AE（全级别，44%），其次是发热（26%）和疲劳（17%）。27%的患者发生了≥3级的治疗相关AE，其中仅包括一例CRS事件（2%）。治疗期间出现的AE导致5%的患者停药。Tarlatamab血清水平随评估剂量成比例增加。8名患者（14%）发展出治疗期间出现的抗tarlatamab结合抗体，但其对血清水平或AE没有明显影响。该研究正在进行中。

多组学表征

基于四种谱系限定转录因子（ASCL1、NEUROD1、YAP1、POU2F3）的显性表达，SCLC分为四种亚型（SCLC-A/N/Y/P）[8]。Puri等人使用新一代DNA测序（592基因小组）、RNA测序（全转录组）和免疫组织化学，对437个小细胞肺神经内分泌肿瘤（包括7.3%的高级别神经内分泌肺癌）进行了全面的分子谱分析[9]。根据四种转录因子的相对表达，将肿瘤分层为五个亚组（SCLC-A/N/Y/P和混合）。

该分析代表了通过新一代DNA测序和全转录组测序分析的人类SCLC肿瘤的最大真实世界数据集。分析揭示了免疫基因与预测性生物标志物跨亚型的差异表达。例如，SCLC-Y亚型显示出免疫相关特征和免疫相关细胞类型的最高中位表达。在SCLC-N亚型中观察到SLFN11和SSTR2基因的最高表达，而在SCLC-P中MYC基因表达最高。该亚型与混合组一起也最常表现出高肿瘤突变负荷，并且根据SP142测定显示出显著增加的PD-L1表达（13%；p=0.0046；图）。CNS转移主要源
自神经内分泌-高亚型（SCLC-A和SCLC-N）。RB1突变频率在ASCL1组中最高（79.2%），在YAP1组中最低（49.4%）。据研究人员称，基因和生物标志物的差异表达可以提供关于SCLC的合理和个性化治疗方法的治疗脆弱性的信息。

图： 跨转录定义的SCLC亚型的免疫疗法应答的临床相关生物标志物

图： 跨转录定义的SCLC亚型的免疫疗法应答的临床相关生物标志物

参考文献

  1. Azar I et al., Cisplatin vs carboplatin for the treatment of limited-stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 8565)
  2. Leonetti A et al., Notch pathway in small-cell lung cancer: from preclinical evidence to therapeutic challenges. Cell Oncol (Dordr) 2019; 42(3): 261-273
  3. Rudin CM et al., Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol 2017; 18(1): 42-51
  4. Morgensztern D et al., Efficacy and safety of rovalpituzumab tesirine in third-line and beyond patients with DLL3-expressing, relapsed/refractory small-cell lung cancer: results from the phase II TRINITY study. Clin Cancer Res 2019; 25(23): 6958-6966
  5. Stieglmaier J et al., Utilizing the BiTE (bispecific T-cell engager) platform for immunotherapy of cancer. Expert Opin Biol Ther 2015; 15(8): 1093-1099
  6. Einsele H et al., The BiTE (bispecific T-cell engager) platform: Development and future potential of a targeted immuno-oncology therapy across tumor types. Cancer 2020; 126(14): 3192-3201
  7. Owonikoko TK et al., Updated results from a phase 1 study of AMG 757 (tarlatamab), a half-life extended bispecific T-cell engager (HLE BiTE®) immune-oncology therapy targeting delta-like ligand 3 (DLL3), in small cell lung cancer. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 8510)
  8. Rudin CM et al., Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer 2019; 19(5): 289-297
  9. Puri S et al., Real-world multiomic characterization of small cell lung cancer subtypes reveal differential expression of clinically relevant biomarkers. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 8508)

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