ASCO 2019 – Chicago
Lecture Board: Rafał Dziadziuszko, MD, PhD; Enriqueta Felip, MD, PhD; Maximilian Hochmair, MD; Sanjay Popat, PhD, FRCP;
Elisabeth Quoix, MD
Medical Writer: Dr. Judith Moser
Preface – ASCO 2019
Lung cancer is still a global public health problem and the first cause of cancer-related mortality everywhere in the world. Nowadays, this has particular implications for elderly patients considering the generally increasing life expectancy in conjunction with the rising cancer incidence with age. At the time of diagnosis, the median age of patients with lung cancer is 70 years in the USA and 65 to 70 years in Europe.
Early-stage NSCLC: promising (neo)adjuvant approaches
Effective treatment options are called for in patients with resectable non-small-cell lung cancer (NSCLC), as more than half of those with stage I to III disease experience relapses [1]. Chen et al. demonstrated in their animal model that tumor PD-L1 upregulation is critical for the spread and survival of metastases [2]. Based on these considerations, several clinical trials are investigating the potential benefits of immunotherapies in the neoadjuvant setting.
Novel first-line options and other insights in EGFR-mutant lung cancer
Although treatment with EGFR TKIs is generally efficient in patients with EGFR-mutant lung cancer, resistance inevitably develops within 8 to 12 months of the initiation of therapy, leading to treatment failure. Therefore, there is an unmet need for options that extend the activity of EGFR-targeted therapies. Dual blockade of the VEGF and EGFR signaling pathways represents a potential approach in this respect.
Trial updates and new biomarkers in the field of immunotherapy
KEYNOTE-001 was the first trial to demonstrate the activity of the PD-1 inhibitor pembrolizumab in patients with treatment-naïve or previously treated advanced NSCLC. Notably, in this multicohort phase IB study, pembrolizumab showed greater activity with increasing PD-L1 tumor proportion score (TPS). Between May 2012 and July 2014, 550 patients with advanced NSCLC had been enrolled across 4 non-randomized and 2 randomized cohorts.
Interview: Blood-based testing in ALK-positive disease
What can we expect from circulating free DNA (cfDNA) as a biomarker in the setting of lung cancer diagnosis and treatment today?
Rare mutations: taking treatment one step further
MET exon 14 skipping mutations (METex14) have been reported in 3 % to 4 % of NSCLC patients. They confer poor prognosis and poor responses to standard therapies including immunotherapy. Moreover, patients with MET alterations are generally older, which implies that tolerable strategies are called for. Capmatinib has been developed as a highly selective, potent MET inhibitor with in vitro and in vivo activity against preclinical cancer models harboring MET activation.
Small-cell tumors: improvements in the second-line setting
Only limited therapeutic options are available for patients with relapsing small-cell lung cancer (SCLC). Topotecan is the only FDA-approved treatment for platinum-sensitive disease in the second-line setting. However, it induces merely modest clinical benefits, while at the same time giving rise to significant hematological toxicity.
Expansion of clinical trial enrollment criteria: what would we gain?
In 2017, the American Society of Clinical Oncology and the non-profit organization Friends of Cancer Research noted in their joint statement that trial enrollment criteria should strive for inclusiveness to make trial populations more representative and to maximize generalizability of findings. Also, this would enable more patients to participate and accelerate accrual, resulting in expedited availability of new therapies.
序言
亲爱的同事们, 肺癌仍然是全球性的公共健康问题,也是世界各地癌症相关死亡的首要原因。考虑到预期寿命的普遍延长和癌症发病率随年龄的增加,如今这一情况尤其需要老年患者的注意。肺癌患者确诊的中位年龄在美国为70岁,在欧洲为65至70岁。鉴于正在经受测试或已经在临床实践中确立的众多治疗选择,可以肯定地说,对于当今的老年人群而言不会缺少治疗手段。同时,进一步提高治疗耐受性和个性化的必要性毋庸置疑。
早期NSCLC:有前景的(新)辅助方法
可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者需要有效的治疗选择,因为超过半数的I期至III期疾病患者经历复发。Chen等人在他们的动物模型中证明,肿瘤PD-L1上调对转移的扩散和存活至关重要。基于这些考虑,一些临床试验正在研究免疫疗法在新辅助条件下的潜在获益。 随机化II期NEOSTAR试验包括44名患有I期至IIIA期NSCLC的手术候选者[3]。将他们随机分配为在第1天、第15天和第29天接受3个剂量的3mg/kg纳武单抗(nivolumab),或者接受相同的纳武单抗方案并在第1天添加1 mg/kg易普利姆玛(ipilimumab)。
EGFR突变肺癌的新一线选择和其他见解
尽管EGFR TKI治疗通常对EGFR突变肺癌患者有效,但耐药性在治疗开始后8到12个月内不可避免地出现,导致治疗失败。因此,对延长EGFR靶向疗法活性的选项存在未满足的需求。VEGF和EGFR信号传导途径的双重阻断代表这方面的一种潜在方法。 全球性随机化安慰剂对照的III期RELAY试验在IV期EGFR突变阳性(即,外显子19缺失、外显子21 L858R突变)NSCLC患者中测试了第一代EGFR TKI厄洛替尼(erlotinib)与抗VEGFR-2抗体雷莫芦单抗的组合作为一线策略。
免疫疗法领域的试验更新和新生物标志物
KEYNOTE-001是证明PD-1抑制剂派姆单抗在初治或先前治疗的晚期NSCLC患者中的活性的首项试验。值得注意的是,在此项多队列IB期研究中,派姆单抗随着PD-L1肿瘤比例评分(TPS)的增加而显示更高的活性。在2012年5月至2014年7月间,共有550名晚期NSCLC患者参与了4个非随机队列和2个随机队列。其中101人是初治的,449人接受过治疗。Garon等人在2019年ASCO大会上报告了KEYNOTE-001的5年疗效和安全性结果。
ALK阳性疾病基于血液的检测
基于血液的诊断可用于肺癌诊断领域,也可用于评价预测性分子改变。如今,根据肺癌患者DNA中的单个畸变将患者划分为许多小型的亚组。借助现代技术,我们不仅可以诊断组织中的这些改变,还可以诊断患者血液中的这些改变。非常有趣的是可以看到,基于血液的检测的诊断准确性正在提高,可高达80 %甚至90 %。这些测试可用于初始诊断和靶向药物的选择,包括免疫疗法,并且还可能用于治疗监测。
罕见突变:使治疗更进一步
据报道,3 %至4 %的NSCLC患者具有MET外显子14跳跃突变(METex14)。这些突变意味着不良的预后,以及对包括免疫疗法在内的标准治疗的应答较差。此外,具有MET异常的患者通常年龄较大,这意味着需要耐受性更好的策略。Capmatinib已被开发作为高选择性的有效MET抑制剂,针对携带MET活化的临床前癌症模型具有体外和体内活性。
小细胞肿瘤:二线条件下的改善
对于复发性小细胞肺癌(SCLC)患者,仅可获得有限的治疗选择。拓扑替康(topotecan)是唯一经FDA批准的,用于在二线条件下对铂敏感性疾病的治疗。然而,其仅引起中等的临床获益,但同时导致显著的血液学毒性。 一种新型方法可能源起于下调致癌转录因子的抑制。已发现SCLC是转录成瘾肿瘤。Rudin等人描述了由四种关键转录调节因子的差异表达定义的四种分子SCLC亚型。Lurbinectedin是一种致癌转录的选择性抑制剂,通过与DNA结合起作用。
扩展临床试验入选标准:我们将有何收获?
2017年,美国临床肿瘤学会和非营利组织癌症研究之友在其联合声明中指出,试验入选标准应力求包容性,以使试验人群更具代表性,并最大限度地提高研究发现的普适性。此外,这将使得更多患者能够参与并加速研究进行,从而加快新疗法的面世。 Harvey等人使用2011年1月至2018年12月期间获得的现实数据进行了回顾性研究,以证明扩大标准与传统标准对晚期NSCLC患者资格的影响。基于ASCO CancerLinQ Discovery(CLQD)去识别的电子健康记录,鉴别出在诊断为晚期NSCLC后接受治疗的患者。
巻頭言
肺がんが今日でも世界の公衆衛生上の問題であり、各国でがん関連の死因として最も多い疾患です。寿命の全体的な延びに伴い、がんの発生率も上昇していることから、最近ではとりわけこの点が高齢者にとって意味を持ってきています。肺がん患者が診断を受けた年齢の中央値は、米国では70歳、ヨーロッパでは65から70歳となっています。有効性や安全性を検討していたり、それが臨床現場ですでに証明されていたりする治療法が数多くあることを考えると、高齢患者への治療に意味はないと考える余地はないと言えるでしょう。
早期NSCLC:期待を持てる(ネオ)アジュバント療法
切除可能な非小細胞肺がん(NSCLC)のⅠ期からⅢ期と診断された患者の半数以上は再発するため、効果の高い治療法が求められている[1]。転移巣の広がりと転移後の生存にはPD-L1のupregulationが非常に重要になることを、Chenらが動物モデルを参照して示した[2]。この点を念頭に置いて、ネオアジュバント療法に免疫療法を行った場合の有効性などを、複数の臨床試験で検証している。
EGFR遺伝子変異陽性肺がんへの新規第一選択薬およびその他の知見
EGFR遺伝子変異陽性肺がん患者には、EGFR TKIがおおむね有効だが、投与開始後8~12か月以内に耐性を獲得することは避けられず、治療がうまくいかない原因となっている。EGFR阻害薬の活性を延長させる選択肢のないところが、アンメットニーズになっている。VEGFとEGFRのシグナル伝達経路をダブルでブロックする方法が、このアンメットニーズへの解決策になる可能性がある。
臨床試験の最新結果および免疫療法の新規バイオマーカー
KEYNOTE-001試験は、進行NSCLCの治療歴のない患者と治療歴のある患者に抗PD-L1抗体薬ペムブロリズマブの作用が見られた、初の臨床試験である[1]。このマルチコホート第IB相試験では、腫瘍細胞のうちPD-L1発現が陽性になる細胞の割合を表すTPSがペムブロリズマブ群で上昇し、より大きな効果が示された。2012年の5月から2014年の7月にかけて、進行NSCLC患者550人が非ランダム化比較試験の4試験と、ランダム化比較試験の2試験の患者コホートとして組み入れられた。
ALK融合遺伝子陽性NSCLCにおける血液検体を用いたリキッドバイオプシー
血液検体を用いる診断検査というのは肺がんの診断だけでなく、遺伝子変異の予測にも利用できます。肺がんの場合は現在、患者個人のDNAにどのような変異があるかによって、細かくいくつものサブグループに分類しています。現在の技術をもってすれば、組織中の遺伝子変異はもとより血液中の遺伝子変異も検出可能です。
まれな遺伝子変異:治療を一歩先へ進める
NSCLC患者の3%から4%にMETエクソン14スキップ変異(METex14)を認める、という報告がある。この遺伝子変異は予後だけでなく、免疫療法といった標準治療への反応が不良になることと関係している。その上、MET遺伝子変異のある患者は高齢であることが多いため、忍容性を改善する対策が必要になる。カプマチニブは、非常に高い選択性とMET阻害作用を持つ薬剤として開発されており、MET遺伝子変異を生じさせたがん動物モデルに対してin vitroとin vivoの両方で効果を示している。
小細胞肺がん:セカンドライン治療の改善
再発性小細胞肺がん(SCLC)患者への治療の選択肢は非常に限られている。プラチナ製剤感受性肺がんのセカンドライン治療に、米食品医薬品局が承認した治療薬はトポテカンだけであるが、臨床的有用性が思わしくない割には、重度の血液学的毒性を引き起こしている。 活性化した発がん性転写因子を抑制することが新薬の開発につながるかもしれない。SCLCは転写因子に依存する腫瘍であることが分かっている。Rudinらが、4種類の主な転写制御因子の発現差異別に、SCLCの遺伝子のサブタイプを分類した。
臨床試験の選択基準の緩和:われわれにとっての利点
米国臨床腫瘍学会(ASOC)ならびに非営利団体であるFriends of Cancer Researchは2017年に、臨床試験の患者集団により現実を反映させ、そこで得た知見をより一般化できるように、選択基準を緩和する努力が必要だとする共同声明を出した[1]。選択基準を緩和すればより多くの患者が臨床試験に参加でき、データの収集も進むため、その結果、新規の治療法の登場を促すことにもつながる。
EXPERT VIDEOS
All video interviews from ASCO 2019
Martin Reck gives an overview on where we are today regarding immunotherapies in early stage NSCLC, discusses recent insights most relevant with respect to immunotherapies in metastatic NSCLC and new data on SCLC.
Marina Garassino on new insights obtained on the optimal use of PD-L1 expression as a biomarker for immunotherapeutic approaches in lung cancer, the significance of tumor mutational burden and what a future “predictive biomarker algorithm” in lung cancer might look like.
Rafal Dziadziuszko explains what we can expect from circulation free DNA as a biomarker in the setting of lung cancer diagnosis and treatment and talks about the clinical significance of circulating free DNA in ALK-positive tumors.
Akito Hata talks about recent insights with regard to the correlation between EGFR mutation status and other biomarkers, the benefit of anti-angiogenic treatment in combination with EGFR-targeted strategies and the ideal treatment sequence with EGFR TKIs.
In the area of target therapies, novel agents as well as combinations of established drugs will most likely define new standards for patients with advanced NSCLC in the years to come. (ASCO 2019)