从多种角度尝试治疗边缘区淋巴瘤

约10 %的非霍奇金淋巴瘤被分类为边缘区淋巴瘤（MZL）[1]。这是一种异质性恶性肿瘤，由次级淋巴滤泡边缘区域的记忆B细胞引起，具有三种主要的亚型（即结外、结内、脾脏）[2,3]。由于其稀有性和异质性，难以确定MZL患者的最佳治疗策略。晚期疾病在很大程度上被认为是无法治愈的，具有持续的复发和缓解模式。但是，在2020年ASH大会上介绍的II期数据表明，新的治疗选择，例如BTK抑制剂泽布替尼和PI3Kδ抑制剂parsaclisib，有可能改变相当一部分患者的病程。

MAGNOLIA： 具有高危特征的患者

基于观察到B细胞受体介导的信号传导是该病发病机理中的关键步骤，可假设BTK抑制在MZL患者中起作用[4]。第一代BTK抑制剂依鲁替尼也确实在复发/难治性（r/r）条件下表现出活性[5]，并已获得FDA加速批准作为单药治疗用于先前经过≤1个基于抗CD20的方案治疗的患者。

在早期研究中，新一代BTK抑制剂泽布替尼在20名r/r MZL患者中诱导了80 %的ORR [6]。因此，多中心、开放标签、单组、II期MAGNOLIA研究在68名r/r MZL患者中研究了每日两次160 mg的单药泽布替尼，这些患者接受过≤1个前线CD20定向疗法。独立评审委员会（IRC）使用Lugano分类得到的ORR被定义为主要终点。在ASH 2020上，Opat等人报告了在中位随访10.7个月后根据研究者评估的缓解结果，而IRC的盲法缓解评估仍在进行中[7]。

MAGNOLIA通常招募具有高风险特征的患者。60 %的患者≥65岁，28 %在75岁或以上。分别有三分之二和三分之一的患者患有复发性和难治性疾病。包含了所有MZL亚型，其中38.2 %的患者显示出结节亚型，这会导致比结节外亚型更差的预后。淋巴瘤累及骨髓者占42.6 %。在纳入研究之前，已给予中位2线全身性治疗。在分析时，有44名患者仍在接受治疗。

临床获益近90％

泽布替尼在该群体中被证明是高度活性的。总体而言，74.2 %的患者缓解，完全缓解占24.2 %（表）。在89.4 %的患者中观察到临床获益（完全和部分缓解加上疾病稳定）。达到缓解的中位时间短至2.8个月。大多数患者的肿瘤负荷减轻。在关于MZL亚型、年龄、先前全身性治疗线的数量以及先前治疗的性质等的各个亚组之间，缓解总体上是一致的。≥75岁患者的ORR为89 %，≥3个治疗线的患者的ORR为65 %，具有难治性疾病患者的ORR为71 %。整个组中近80 %的患者在6个月时仍然缓解。

尚未达到中位PFS和OS。在9个月时，67 %的患者无进展，而在12个月时，94 %的患者存活。泽布替尼表现出良好的AE特性，并且通常具有良好的耐受性，这也反映在99.6 %的中位相对剂量强度上。≥3级治疗紧急事件AE（TEAE）的发生率为38.2 %。在23.5 %的患者中发生了剂量中断，没有患者需要降低剂量。仅有2.9 %的患者由于TEAE而中止治疗。在关注的TEAE中，主要为感染、出血、腹泻和嗜中性粒细胞减少。各有一名患者出现房颤和房扑。没有观察到大出血和高血压病例。

Table

CITADEL-204的初步结果

在早期试验中，强效、高度选择性的新一代PI3Kδ抑制剂parsaclisib已在包括MZL在内的r/r B细胞淋巴瘤中显示出有希望的临床活性[8]。因此，开放标签的II期CITADEL-204研究在r/r MZL患者中评估了两个parsaclisib治疗方案，患者接受过≥1个先前全身性疗法，包括≥1个抗CD20抗体单药治疗或化学免疫疗法组合。该研究被设计成包括BTK抑制剂初治队列和用过依鲁替尼的队列。但是，由于招募进度慢于预期，后一队列最终被终止。

最初，将研究招募的患者分配至parsaclisib每日20 mg，持续8周，然后每周一次20 mg（每周组），或parsaclisib每日20 mg，持续8周，然后连续每日2.5 mg（每日组）。在研究期间，将每日组方案选为首选方案，所有后续的患者均纳入该组。ORR构成主要终点。在ASH 2020上，Phillips等人介绍了来自所有经治疗患者（n=100）和每日组（n=72）的BTK抑制剂初治队列的初步疗效和安全性数据[9]。在数据截止时，所有经治疗的患者和每日组的中位随访时间分别为16.7和14.9个月。

快速且持久的缓解

通过独立评审，所有患者和每日组中的ORR分别为57.0 %和56.9 %。完全缓解分别占6.0 %和5.6 %。结内、结外和脾脏MZL患者的ORR没有显著差异；对于先前疗法难以治疗的群组和治疗后复发的群组也是如此。在第一次评估时，有67％的缓解者已经完全或部分缓解。到达首次缓解的中位时间为8.1周。在整个组中，中位缓解持续时间和中位PFS分别为12.0个月和19.4个月（图）。在每日组中，尚未达到中位缓解持续时间和中位PFS（图）。

Parsaclisib显示出可控的安全特性。腹泻、咳嗽和皮疹是最常见AE。最常见的≥3级AE为腹泻和嗜中性粒细胞减少。在严重的TEAE中，肺炎 （7 %）、结肠炎（5 %）、腹泻（5 %） 和发热性嗜中性粒细胞减少（5 %）的发生率最高。共有27名患者因TEAE中断治疗，其中14人出现腹泻或结肠炎事件。≥3级腹泻/结肠炎发作的中位时间为5.3个月，而改善至≤2级的中位时间为12.0天。作者在其结论中指出对于MZL患者，parsaclisib代表了一种潜在的新治疗选择，并且是同类首选的PI3Kδ抑制剂。

Graph

图： 接受parsaclisib治疗的所有患者和接受连续每日parsaclisib剂量的队列中的无进展生存率 

参考文献

  1. Leslie LA et al., Contemporary management of nodal and primary splenic marginal zone lymphoma. Expert Rev Hematol 2019; 12(12): 1011-1022
  2. Denlinger NM et al., Management of relapsed/refractory marginal zone lymphoma: focus on ibrutinib. Cancer Manag Res 2018; 10: 615-624
  3. Kahl B, Yang D, Marginal zone lymphomas: management of nodal, splenic, and MALT NHL. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008: 359-364
  4. Seiler T, Dreyling M, Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in B-cell lymphoma: current experience and future perspectives. Expert Opin Investig Drugs 2017; 26(8): 909-915
  5. Noy A et al., Targeting Bruton tyrosine kinase with ibrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Blood 2017; 129(16): 2224-2232
  6. Tedeschi A et al., Phase 1/2 study of single-agent zanubrutinib in patients with relapsed/refractory marginal zone lymphoma. EHA 2020, abstract EP1165
  7. Opat S et al., Efficacy and safety of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory marginal zone lymphoma: initial results of the MAGNOLIA (BGB-3111-214) trial. ASH 2020, abstract 339
  8. Forero-Torres A et al., Parsaclisib, a potent and highly selective PI3Kδ inhibitor, in patients with relapsed or refractory B-cell malignancies. Blood 2019; 133(16): 1742-1752
  9. Phillips T et al., Phase 2 study evaluating the efficacy and safety of parsaciclib in patients with relapsed or refractory marginal zone lymphoma (CITADEL-204). ASH 2020, abstract 338

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