在众多靶标和方案中寻找出路

专访：Stephen Opat, MD, 澳大利亚墨尔本莫纳什大学莫纳什健康临床科学学院

Stephen Opat, MD,
澳大利亚墨尔本莫纳什大学
莫纳什健康临床科学学院

慢性淋巴细胞性白血病患者在哪种情况下可以实现长期无治疗的缓解？

在这里我想强调两个因素。第一个因素涉及有利的疾病生物学。免疫球蛋白基因突变或者缺乏TP53突变或17p缺失的患者更有可能获得无治疗的缓解。另一个主要因素是能够引起深度缓解的治疗，通常是联合疗法。从历史上看，氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗方案是金标准，可以使患者获得深度缓解。但是，我们有几个固定持续时间的选项。CLL14研究调查了维奈托克加阿托珠单抗，而CAPTIVATE评估了依鲁替尼加维奈托克。此外，还测试了阿卡替尼、维奈托克和阿托珠单抗的组合。这些组合在很大比例的患者中实现了无法检测到的最小残留疾病[1-4]，这与长期的无治疗缓解相关。

您对从现在起3年内BTK抑制对B细胞恶性肿瘤的管控有何看法？

这个问题非常难。如果你查看数据，就会发现在研究CLL/SLL患者的一线依鲁替尼治疗的RESONATE-2试验中，有70 %的患者在最近公布的5年更新时无进展[5]。但是，当中仅60 %仍在接受研究药物。随访时间仍然相对较短。我认为单药BTK抑制剂对于一些患者，尤其是合并症患者，将是一个不错的选择。据称组合往往有更多的副作用；例如，如果将维奈托克与其他药物联用，则嗜中性粒细胞减少的发生率会更高。一些较新的BTK抑制剂具有良好的安全特性，因此可能更适合长期使用。许多长期毒性还有待阐明。存在感染、高血压和心律不齐的风险，并且还存在关于第二原发性恶性肿瘤的问题。连续给药的BTK抑制剂是一种选择，限时联合治疗是另一种选择；确实很难说哪一个更胜一筹。但是，许多患者已经接受了BTK抑制剂疗法多年，并且已经实现了很好的疾病控制。

从目前的角度来看，B细胞恶性肿瘤中免疫检查点抑制的优势和局限性是什么？

这个领域仍然较新。在原发性纵隔淋巴瘤和霍奇金病中我们已经看到了很好的缓解[6-8]。但是迄今为止，大多数研究都涉及PD-1和PD-L1检查点，还有许多其他抑制性受体（例如CTLA-4、TIM-3、TIGIT和BTLA）可以探索。还包括激动剂受体4-1BB、LAG-3、OX40和CD27，巨噬细胞检查点CD47和NK配体。这些药物的主要问题是诱导可能涉及任何器官系统的自身免疫。免疫相关的毒性包括皮疹、结肠炎、肺炎，甚至是内分泌功能不全。

免疫检查点抑制的整个领域都是一个奇妙的新兴领域。但我们的认知甚少，还有很长的路要走。一些患者已经在受益，我认为一旦我们确定了最佳组合是什么以及应该在哪些患者中使用，将会有更多的患者受益。

参考文献

1. Al-Sawaf O et al., Fixed-duration venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocyctic leukaemia: follow-up of efficacy and safety results from the multicenter, open-label, randomized phase 3 CLL14 trial. EHA 2020, abstract S155
2. Wierda WG et al., Ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocyctic lymphoma: 1-year disease-free survival results from the MRD cohort of the phase 2 CAPTIVATE study. ASH 2020, abstract 123
3. Woyach JA et al., Acalabrutinib in combination with venetoclax and obinutuzumab or rituximab in patients with treatment-naïve or relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. ASH 2020, abstract 1312
4. Davids MS et al., Updated safety and efficacy results from a phase 2 study of acalabrutinib, venetoclax and obinutuzumab (AVO) for frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). ASH 2020, abstract 2216
5. Burger JA et al., Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia 2020; 34: 787-798
6. Zinzani PL et al., Nivolumab combined with brentuximab vedotin for relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma: efficacy and safety from the phase II CheckMate 436 Study. J Clin Oncol 2019; 37: 3081-3089
7. Moskowitz AJ et al., Brentuximab vedotin and nivolumab for relapsed or refractory classic Hodgkin Lymphoma: long-term follow-up results from the single-arm phase 1/2 study. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 238
8. Kuruvilla J et al., Effect of pembrolizumab monotherapy compared with brentuximab vedotin on patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma by prior lines of therapy: an exploratory analysis of the randomized phase 3 KEYNOTE-204 study. ASH 2020, abstract 1158

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