套细胞淋巴瘤患者中的先进疗法

阿卡替尼单药疗法的最新进展

套细胞淋巴瘤（MCL）的典型特征在于一线标准护理方案后的高复发率，它是一种侵袭性、罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤[1-4]。基于单组、开放标签、多中心、II期ACE-LY-004研究，第二代高选择性BTK抑制剂阿卡替尼已在美国被批准用于治疗经过≥1种先前疗法的MCL患者[5] 。在ASH 2020上，Wang等人报告了在经过额外一年的随访后，该试验更新的疗效和安全性结果[6]。总计招募了124名r/r MCL患者。在38.1个月的中位随访时，仍有55（44 %）名患者接受研究，其中24（19 %）名患者仍接受阿卡替尼治疗。

根据更新发现，治疗效果基本得以维持。ORR为81 %，与26个月随访后初步分析时一样（表）[5]。完全缓解率从43 %增加到48 %。中位缓解持续时间为28.6个月。在36个月时，41.9 %的患者缓解，37.2 %的患者无进展。中位PFS为22.0个月。尚未达到中位OS，36个月OS率为60.5 %。有可用样本的30名患者中有6名（20 %）保持了在上次评估时的完全缓解和未检出最小残留疾病。

此外，延长的随访未带来新的安全性隐患。AE特性基本上没有变化，其中感染和出血事件是最常见的毒性反应。出现任何出血事件的患者中超过一半正在接受抗凝药物治疗。AE导致50名患者（40 %）出现剂量延迟，2名（2 %）出现剂量改变。有57名患者死亡（46 %），多数是因为疾病进展（n=38；31 %）。总体而言，这些数据证实了阿卡替尼在r/r MCL患者中的安全性和有效性。

Table

用于老年患者的一线依鲁替尼+利妥昔单抗

许多患有MCL的老年患者不适合移植，并且由于合并症而不适合进行强化化学免疫治疗。在一项单中心的II期研究中对依鲁替尼和利妥昔单抗的联合使用进行了测试，该研究包括50名先前未接受治疗的MCL患者，年龄≥65岁，ECOG表现状态≤2，器官功能正常[7]。他们的中位年龄为71岁。骨髓受累率为 94 %。25 %的Ki-67指数≥30-50 %。

总体而言，90 %的患者因治疗而缓解，分别有62 %和28 %获得了完全缓解和部分缓解。最佳缓解时的MRD阴性率为87 %。在43个月的中位随访时，尚未达到中位PFS和OS。在4名进展的患者中，有3名表现出向胚样/多形性变体的转化。两人的Ki-67≥30 %，其中一人有TP53突变，另一人有FAT1和SF3B1突变。五名患者在研究中陆续死亡；有3例是由于进展所致；2例的病因不明。疲劳、腹泻和肌痛为最常发生的AE。17名患者（34 %）发生房颤。从开始治疗到发生房颤的中位时间为9.4个月。

作者指出，依鲁替尼加利妥昔单抗对于不适于移植的非胚样（Ki-67 <50 %） MCL老年患者是高效、易用、无化疗的选择。在该研究中观察到的心律不齐的发生率增加可能是由于该群体中大量心血管风险因素引起的。这表明在依鲁替尼和利妥昔单抗治疗的情况下应进行基线心脏评估和心血管风险因素调整。长期随访将揭示联合治疗对安全性和复发模式的影响。

奥布替尼带来较高CR率

一项多中心、开放标签的II期研究测试了新型、高度选择性、不可逆的BTK抑制剂奥布替尼作为单药治疗在r/r MCL中国患者中的疗效和安全性[8]。安全性群体包括106名患者，其中99名构成疗效群体。奥布替尼的给药剂量为每日两次100 mg（n=20），和150 mg/d （n=86）。

该治疗带来明显的缓解和持久的消退。在16.4个月时，基于CT的成像显示，ORR为87.9 %，CR率为34.3 %。与在10.5个月观察到的ORR和CR分别为85.9 %和30.3 %相比，这些结果略有提高。根据PET-CT的完全缓解甚至达到了42.9 %。疾病控制率总计达到 93.9 %。在12个月时，70.8 %的患者无进展，并且88.7 %的患者存活。在分析时尚未达到中位PFS和缓解持续时间。

奥布替尼显示出良好的安全特性。导致剂量降低和研究药物停用的治疗相关AE的发生率分别为6.6 %和2.8 %。最近经常报告血小板减少症、嗜中性粒细胞减少和上呼吸道感染。在特别关注的AE中，出血最常见，但仅限于1级和2级。此外，没有发生≥3级房颤/房扑或≥3级腹泻。观察到的≥3级感染占12.3 %。正如作者在其结论中指出的，由于高靶点选择性带来的显著疗效和更高安全性，加以每日给药的便利性，使得奥布替尼成为治疗B细胞恶性肿瘤患者的首要选择。

Parsaclisib用于先前经BTK抑制剂治疗的患者

CITADEL-205研究在r/r MCL条件下评估了高度选择性的新一代PI3Kδ抑制剂parsaclisib。该研究的队列1包含以前接受过BTK抑制的患者，而队列2中的患者则未用过BTK抑制剂。在这两组中，都曾使用过1-3条前线全身疗法。Parsaclisib 20 mg持续8周，然后每周一次20 mg（每周组）或连续每日2.5 mg（每日组）。在研究过程中，将每日剂量选择为首选给药方案，并允许每周组的患者换到每日组。在ASH 2020上，分别针对队列1和队列2报告了整体组和每日组的发现结果。

Zinzani等人介绍了经BTK抑制剂预先治疗的队列1的结果，该队列共由53名患者组成，其中41名在每日组中接受治疗[9]。根据独立评审，整体组和每日组的ORR分别为25 %和29 % （图）。CR均占2 %，PR分别占23 %和27 %。所有经治疗的患者中有 47 %，且在每日组中有51 %具有目标病灶消退。两组的中位缓解持续时间为3.7个月；类似地，所有患者的中位PFS为3.7。总队列和每日组的中位OS为11.2。18个月的估计生存率分别为32 %和37 %。

Graph

图： CITADEL-205：在先前经BTK抑制剂治疗的患者（左）和先前未经BTK抑制剂治疗的患者（右；每日给药组）中用parsaclisib获得的缓解

以及未经BTK抑制剂治疗的患者

Mehta等人报告了对于包含BTK抑制剂初治患者的队列2的结果[10]。在这里，分别由108和77个人组成了整体组和每日组。分别观察到70 %和71 %的缓解，其中分别有15 %和12 %获得CR（图）。部分缓解率分别为56 %和60 %。分别有84 %和87 %的患者的目标病变得以消退。两组的中位缓解持续时间分别为14.7和9.0个月，中位PFS为11.1个月。两组的中位OS均尚未达到。在18个月时，分别有69 %和68 %的患者存活。

总体而言，parsaclisib在患有r/r MCL的两个队列中均显示出临床活性。在BTK抑制剂初治条件下的治疗效果被认为是优秀的。在此，作者得出结论，parsaclisib代表了一种潜在的新选择，并且在MCL条件下是同类首选的PI3Kδ抑制剂。在第1和第2列队中，该新药均显示出可接受的安全特性，并且通常具有良好的耐受性。

参考文献

  1. Swerdlow SH et al., The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127(20): 2375-2390
  2. Vose JM, Mantle cell lymphoma: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and clinical management. Am J Hematol 2017; 92(8): 806-813
  3. Jain P, Wang M, Mantle cell lymphoma: 2019 update on the diagnosis, pathogenesis, prognostication, and management. Am J Hematol 2019; 94(6): 710-725
  4. Owen C et al., Review of Bruton tyrosine kinase inhibitors for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Curr Oncol 2019; 26(2): e233-240
  5. Wang M et al., Durable response with single-agent acalabrutinib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Leukemia 2019; 33(11): 2762-2766
  6. Wang M et al., Acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: long-term efficacy and safety results from a phase 2 study. ASH 2020, abstract 2040
  7. Jain P et al., Combination of ibrutinib with rituximab in previously untreated older patients with mantle cell lymphoma – a phase II clinical trial. ASH 2020, abstract 2042
  8. Song Y et al., Long-term safety and efficacy of orelabrutinib monotherapy in Chinese patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: a multicenter, open-label, phase II study. ASH 2020, abstract 2048
  9. Zinzani PL et al., Phase 2 study evaluating the efficacy and safety of parsaclisib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma previously treated with ibrutinib (CITADEL-205). ASH 2020, abstract 2044
  10. Mehta A et al., Phase 2 study evaluating the efficacy and safety of parsaclisib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma not previously treated with a BTK inhibitor (CITADEL-205). ASH 2020, abstract 1121

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