罕见突变ALK、ROS1、NTRK、NRG1条件下的创新

BFAST:基于血液的NGS作为独立测试

致癌基因定向治疗需要分子检测,但是众所周知,与组织收集和基于组织的测试有关的局限性可能代表临床实践中的严重障碍。基于血液的新一代测序(NGS)具有克服其中一些局限性的潜力。因此,启动了全球性II/III期多队列BFAST研究,旨在前瞻性地评价晚期NSCLC中基于血液的生物标志物与前线靶向疗法或免疫疗法的临床活性之间的关系。仅使用基于血液的NGS测试将患者纳入特定治疗队列,以建立其作为独立测试的临床效用。所鉴定的生物标志物包括ALKRETROS1和肿瘤突变负荷()。BFAST是使用基于血液的NGS测试作为鉴定可行的遗传改变并将NSCLC患者分配为靶向药物或免疫疗法的唯一方法的首项前瞻性试验。

图:BFAST试验中的治疗队列。bTMB,血液肿瘤突变负荷
:BFAST试验中的治疗队列。bTMB,血液肿瘤突变负荷

在2019年ESMO大会上,Gadgeel等人介绍了ALK阳性队列的结果[1]。对于该组,旨在证明ALK抑制剂艾乐替尼(alectinib)的活性与使用基于组织的评估进行患者选择的全球性ALEX试验所获得结果的一致性[2]。在总筛查人群(n = 2,219)中,ALK易位的发生率为5. 4 %,对应的预期比率为5 %[3]。87名基线特征与在ALEX试验中使用艾乐替尼治疗人群的特征相似的患者进入队列,并接受每天两次600 mg艾乐替尼。

研究人员确认的ORR被定义为主要终点。根据研究人员和独立审查机构(IRF),实际达到的ORR分别为87 . 4 %和92.0 %,这甚至超过了在ALEX中观察到的72 . 4 %的确认ORR[4]。根据IRF,11名患者(12 . 6 %)经历完全缓解。基线CNS转移的存在不影响缓解率。在确认的缓解者组中,6个月时的无事件率为90 . 4 %。在分析时尚未达到中位PFS,12个月PFS率为78 . 38 %。艾乐替尼的安全性特征与在先前III期试验中所建立的特征和上市后经验一致。总体而言,这些结果证明了将基于血液的NGS作为向ALK阳性NSCLC患者的临床决策提供信息的方法的临床效用。

来自ALEX试验的最终PFS数据

进行了全球性随机化III期ALEX研究以在303名初治的ALK阳性晚期NSCLC患者中比较艾乐替尼与克唑替尼的疗效和安全性。Mok等人报告了在艾乐替尼37.8个月的中位随访和克唑替尼23.0个月的中位随访后,成熟的PFS和更新的OS数据[4]。

根据该分析,艾乐替尼和克唑替尼的中位研究人员评估的PFS分别为34.8和10.9个月(HR,0.43;p < 0.0001)。PFS获益在存在和不存在基线CNS转移的患者中一致(HR分别为0.37和0.46)。在艾乐替尼组中,患者在PFS方面显示更高的无事件率,与是否存在基线CNS转移无关。第4年,整个艾乐替尼治疗队列有43.7 %的患者是无事件的,但克唑替尼组中没有患者适用该种情况。 总生存期数据仍不成熟;其中,艾乐替尼和克唑替尼的4年总生存率分别为64 . 5 %和52 . 2 %。确认的ORR为72 .4 %与60. 9 %,这与原始数据截止时的结果保持一致[2]。考虑到中位治疗持续时间的差异(27.7与10. 8个月),艾乐替尼与依唑替尼相比继续显示出有利的安全性特征。作者得出结论认为,该分析证明了艾乐替尼在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中的优越疗效。

NTRK阳性疾病中的恩曲替尼(entrectinib)

神经营养性原肌球蛋白受体激酶(NTRK)基因融合起到致癌驱动因子的作用,并在约0.3 %的包括肺癌在内的实体瘤中发生[5]。TRKA/B/C、ROS1和ALK抑制剂恩曲替尼已被设计用于在全身水平和在CNS内具有NTRK基因融合的肿瘤。基于来自在15个国家的超过150个地点进行的三项I/II期试验ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2的综合分析的结果,FDA加速批准将恩曲替尼用于治疗具有携带NTRK基因融合的实体瘤的成年患者[6]。所有这些研究均包括NTRKROS1ALK阳性肿瘤患者。

在2019年ESMO大会上,Rolfo等人介绍了来自5个月的额外随访后的综合分析的更新数据[7]。疗效可评价人群包括54名晚期NTRK阳性实体瘤患者,其中10名个体患有肺癌。在分析时,ORR保持在59.3 %的高水平,有4名完全缓解(7.4 %)。缓解持续的中位时间为12.9个月。中位PFS和OS分别为11.8和23.9个月。全身缓解率根据基线CNS疾病状态没有差异。作者指出,OS和缓解持续时间均比先前分析报告的时间更长[6]。

在具有基线脑转移的患者中,恩曲替尼产生了临床上显著且持久的获益。颅内ORR和PFS分别为54 .5 %和14.3个月,并且尚未达到中位颅内缓解。

ROS1重排治疗组

De Braud等人报告了关注肺癌患者的ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2试验的综合分析的更新结果[8]。在63名个体中,分别有53名和10名患有ROS1阳性和NTRK阳性肺癌。这两个队列的ORR分别为79.2 %和70.0 %()。各组中完全缓解的发生率约为10 %。在ROS1阳性人群中,中位缓解持续时间为24.6个月;中位PFS达19.0个月,而中位OS尚未达到。

表 接受恩曲替尼的NTRK和ROS1阳性NSCLC患者中观察到的缓解率

在具有脑转移的ROS1阳性患者(ORR,73.9 %;中位缓解持续时间,不可估计)和不具有脑转移的ROS1阳性患者(ORR,83.3 %;中位缓解持续时间,24.6个月)中观察到临床上有意义且持久的缓解。具有基线CNS病灶的队列的颅内缓解率为55 %。其中,缓解持续的中位时间为12.9个月,颅内PFS为7.7个月。STARTRK-2、STARTRK-1和ALK-372-001的两项分析均显示恩曲替尼具有良好的耐受性,且安全性特征与先前报道一致。

NRG1融合:使用阿法替尼的临床经历

各种类型的肿瘤都携带可操作的NRG1基因融合,该NRG1基因融合显示通过ErbB信号传导增加细胞增殖,并且可能起到致癌驱动因子的作用[9-11]。

这些融合在实体瘤中的总发生率估计为约0.2 %,但据报道在侵袭性黏液性肺腺癌中高达31 %[11,12]。基于NRG1阳性肿瘤中ErbB信号通路的参与,泛ErbB家族阻断剂阿法替尼是这些患者的潜在治疗选择。Liu等人介绍了支持该假设的7个病例报告,其中包括4个肺癌病例[13]。3名患者接受了非粘液性肺腺癌的治疗,1名患者接受了侵袭性黏液性腺癌的治疗。所有患者在服用阿法替尼前均已接受过多条治疗线,其中一名患者甚至接受过14条先前治疗线。

3名患者达到作为最佳总体缓解的部分缓解,并证明是持久的(最佳缓解持续时间,18至24个月),其中2例的治疗仍在进行当中。一名患者获得了持续4个月的疾病稳定。根据作者的结论,这些发现增加了越来越多的证据,显示阿法替尼是NRG1融合阳性肿瘤患者的潜在治疗选择,特别是在没有其他驱动畸变的情况下。分子检测在NRG1融合发生率较高的侵袭性黏液性肺腺癌中可能尤为重要。

 

 

参考文献

  1. Gadgeel SM et al., Phase II/III blood-first assay screening trial (BFAST) in treatment-naïve NSCLC: initial results from the ALK+ cohort. ESMO 2019, abstract LBA81_PR
  2. Peters S et al., Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377(9): 829-838
  3. Dearden S et al., Mutation incidence and coincidence in non small-cell lung cancer: meta-analyses by ethnicity and histology (mutMap). Ann Oncol 2013; 24(9): 2371-2376
  4. Mok T et al., Final PFS, updated OS and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib versus crizotinib in untreated advanced ALK+ NSCLC. ESMO 2019, abstract 1484PD
  5. Okamura R et al., Analysis of NTRK alterations in pan-cancer adult and pediatric malignancies: implications for NTRK-targeted therapeutics. JCO Precis Oncol 2018; 2018. doi: 10.1200/PO.18.00183. Epub 2018 Nov 15.
  6. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-08-16.htm
  7. Rolfo C et al., Updated efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive tumours: integrated analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. ESMO 2019, abstract 476P
  8. De Braud F et al., Entrectinib in locally advanced/metastatic ROS1 and NTRK fusion-positive non-small cell lung cancer: updated integrated analysis of STARTRK-2, STARTRK- and ALK-372-00. ESMO 2019, abstract 1488PD
  9. Fernandez-Cuesta L & Thomas RK, Molecular pathways: targeting NRG1 fusions in lung cancer. Clin Cancer Res 2014; 21(9): 1989-1994
  10. Duruisseaux M et al., NRG1 fusion-positive lung cancers: clinicopathologic profile and treatment outcomes from a global multicenter registry. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 9081)
  11. Jonna S et al., Detection of NRG1 gene fusions in solid tumors. Clin Cancer Res 2019; 25(16): 4966-4972
  12. Trombetta D et al., Frequent NRG1 fusions in Caucasian pulmonary mucinous adenocarcinoma predicted by Phospho-ErbB3 expression. Oncotarget 2018; 9(11): 9661-9671
  13. Liu SV et al., Targeting NRG1 fusions in multiple tumour types: afatinib as a novel potential treatment option. ESMO 2019, abstract 1969P

 

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