非小细胞肺癌的检查点抑制:扩大选择范围

IMpower110:中期OS发现

随机化III期IMpower110试验正在IV期PD-L1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中评价作为一线治疗的PD-L1抑制剂阿特朱单抗(atezolizumab),而不考虑肿瘤组织学。实验组患者接受阿特朱单抗治疗直至疾病进展,而对照组根据组织学给予4至6个周期的铂类化疗方案。根据患者的肿瘤浸润免疫细胞(IC1/2/3)和肿瘤细胞(TC1/2/3)的PD-L1表达对患者进行分层。大约三分之一显示最高的PD-L1表达(TC3或IC3)。

在2019年ESMO大会上,Spigel等人报告了野生型人群,即没有EGFR和/或ALK畸变的患者的总生存期(OS)的中期结果,该总生存期被定义为主要终点[1]。OS评估在分层测试后进行,TC3或IC3亚组的分析先于TC2/3或IC2/3组的评价,再然后对TC1/2/3或IC1/2/3人群(即总人群)进行评估。

跨组织学的获益

与化疗相比,TC3或IC3亚组的患者(n = 205)从阿特朱单抗中得到临床上有意义的获益。中位OS为20.2与13.1个月(HR,0.59;p = 0.0106;图1),并且12个月的生存率为64.9 %与50.6 %。客观缓解的发生率分别为38.3 %和28.6 %。缓解的中位持续时间在实验组中尚未达到,而在对照组中为6.7个月。在TC2/3或IC2/3亚组(n = 328)中,分析时尚未超过预先指定的OS边界,但结果更有利于阿特朱单抗(18.2与14.9个月)。因此,尚未正式测试TC1/2/3或IC1/2/3人群(n = 554)。

同样,只有在所有三个人群的主要终点均确定后,才能正式评估无进展生存期(PFS)。当前的分析显示,TC3或IC3亚组的中位PFS为8.1与5.0个月(HR,0.63),并且显示出TC2/3或IC2/3亚组和总人群中阿特朱单抗治疗在PFS方面的优效性。在TC2/3或IC2/3和TC1/2/3或IC1/2/3人群中,治疗组之间的缓解率没有差异。附加生物标志物分析将在未来召开的大会上进行介绍。作者指出,阿特朱单抗代表具有高PD-L1表达的NSCLC患者中有前景的一线治疗选择。

图1:在IMpower110试验的TC3或IC3亚组中,阿特朱单抗与化疗相比的总生存率获益
图1:在IMpower110试验的TC3或IC3亚组中,阿特朱单抗与化疗相比的总生存率获益

B-F1RST的最终分析

II期B-F1RST试验是对血液肿瘤突变负荷(bTMB)作为接受一线阿特朱单抗单药疗法的转移性NSCLC患者的预测性生物标志物进行的首项前瞻性评价。根据2018年介绍的主要分析[2],预先指定的bTMB截止评分16与数值上的临床获益相关。Socinski等人在2019年ESMO大会上介绍了在≥ 18个月的随访期后B-F1RST试验的最终分析[3]。

这些数据显示,单药阿特朱单抗在现实世界未进行选择的人群中提供结果改善。意向治疗(n = 152)和生物标志物可评价(n = 119)人群的客观缓解率(ORRs)分别为17.1 %和12.6 %。ITT人群的中位缓解持续时间为16.3个月。中位OS有待跟进。同样,该分析证实了bTMB截止评分16的预测潜力。该预测潜力适用于PFS(高bTMB与低bTMB的队列为5.0与3.5个月;HR,0.80;p = 0.35)、ORR(35.7 %与5.5 %;p < 0.0001)和OS(23.9与13.4个月;HR,0.66;p = 0.18)。探索性分析证明,随着bTMB截止值增加,临床获益有所改善。 科学家得出结论认为,如果希望使用无化疗的一线选择,那么基于血液的测定可以在没有足够组织的情况下测量TMB,并预测数值上的PFS和OS获益。该试验的另一个探索性终点是血清C反应蛋白(CRP),CRP在阿特朱单抗治疗期间,在基线和第3周期的第1天进行测量。这段时间内的CRP减少显示与OS改善相关。

TMB作为生物标志物:派姆单抗(pembrolizumab)单药疗法……

基于PD-1抑制剂派姆单抗治疗中高TMB水平与OS改善之间的关系尚未明确确定的观察结果,Herbst等人在开放标签KEYNOTE-010和KEYNOTE-042试验中根据全外显子组测序评估了组织预测能力(tTMB)[4]。这些试验在表达PD-L1(TPS ≥ 1 %)的晚期NSCLC患者中分别在二线和一线条件下测试了派姆单抗单药疗法与化疗[5,6]。

在KEYNOTE-010中,tTMB可评价人群包括253名个体。根据探索性分析,tTMB作为连续变量与派姆单抗的OS、PFS和ORR相关联,但不与化疗相关联。III期KEYNOTE-042试验包括793名tTMB可评价的患者。至于KEYNOTE-010,该分析证明了tTMB作为连续变量与派姆单抗结果的关联,而一般与化疗缓解无关。在这两项试验中,由于这些队列和总人群的基线特征和结果具有可比性,因此认为tTMB可评价患者的样品具有代表性。

对于KEYNOTE-010和KEYNOTE-042这两项试验,每个外显子组≥ 175个突变的tTMB临界点显示出临床效用。就OS、PFS和ORR而言,该临界点为通过派姆单抗与化疗获得的结果提供了明显的区分(图2)。两项分析均未显示派姆单抗或化疗的tTMB与PD-L1表达之间存在关联。作者在结论中指出,tTMB可能就在一线和先前治疗条件下派姆单抗单药疗法在PD-L1阳性晚期NSCLC患者中的临床获益提供额外信息。这可能代表免疫疗法个性化进程中的又一迈进。

图2:KEYNOTE-010中175个突变/外显子组的组织肿瘤突变负荷临界点对于客观缓解率的临床效用
图2:KEYNOTE-010中175个突变/外显子组的组织肿瘤突变负荷临界点对于客观缓解率的临床效用

……和派姆单抗-化疗组合

对于有关tTMB与接受派姆单抗联合化疗的患者所获得的结果之间的关联的另一项探索性分析,报告了不同的结果。从KEYNOTE-21队列C和G,以及KEYNOTE-189和KEYNOTE-407试验获得数据[7]。所有这些试验均在一线条件下进行,并且测试了派姆单抗加铂类化疗。KEYNOTE-21研究的队列C评估了两种不同的派姆单抗剂量[8],而队列G[9,10]、KEYNOTE-189[11]和KEYNOTE-407[12]包含仅有化疗的对照组。KEYNOTE-407中纳入的患者具有鳞状组织学,而所有其他试验参与者均被诊断患有非鳞状NSCLC。使用全外显子组测序来量化tTMB。总体而言,代表其各自试验总人群的675名tTMB可评价患者为该分析提供了数据。

所有研究均未显示tTMB与派姆单抗加化疗或仅铂类化疗的疗效之间存在显著关联。派姆单抗加组织特异性化疗在高tTMB和低tTMB亚组中均产生OS、PFS和ORR获益。此外,tTMB与PD-L1表达之间没有联系。这些数据表明,对于转移性鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC,tTMB在一线派姆单抗加铂类化疗条件下的临床效用有限。

KEYNOTE-407中的持久改善

如上所述,III期KEYNOTE-407试验在晚期先前未经治疗的转移性鳞状NSCLC患者中研究了派姆单抗加化疗与单独化疗的比较。添加PD-1抑制剂已显示引起显著的OS和PFS获益[12]。根据在2019年ESMO大会上报告的方案指定的最终分析,与化疗相比,派姆单抗加卡铂(carboplatin)和紫杉醇(paclitaxel)/白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)继续证实改善的结果[13]。在14.3个月的中位随访后,中位OS为17.1与11.6个月(HR,0.71),中位PFS为8.0与5.1个月(HR,0.57)。缓解率差异为24.1 %(62.6 %与38.4 %),且缓解在组合组中持续时间更长(8.8与4.9个月)。在包括PD-L1 TPS < 1 %的患者在内的PD-L1表达组之间,结果是一致的。 此外,作者估计了PFS2,其定义为从随机化到下一线治疗发生客观肿瘤进展或任何原因导致死亡的时间,以先发生者为准。此处的分析证明,派姆单抗治疗的患者有显著改善(13.8与9.1个月;HR,0.59)。总体而言,KEYNOTE-407的发现继续支持将派姆单抗加卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇作为转移性鳞状NSCLC患者的一线标准治疗方案,而不考虑PD-L1表达状态。

CheckMate 227:潜在的一线选择

通过在显示PD-L1表达≥ 1 %(1a部分)或< 1 %(1b部分)的晚期NSCLC患者中进行的随机化开放标签III期CheckMate 227研究来探索PD-1抑制剂纳武单抗(nivolumab)和抗CTLA-4抗体易普利姆玛(ipilimumab)的一线组合。在1a部分中,将患者随机分配为纳武单抗加低剂量易普利姆玛、化疗或单药纳武单抗。1b部分比较了纳武单抗加低剂量易普利姆玛与化疗,以及与纳武单抗加化疗。CheckMate 227具有两个独立的共同主要终点,一方面包括高TMB(即≥ 10个突变/Mb)人群中的PFS,另一方面包括PD-L1 ≥ 1 %人群中的OS;两种比较均与纳武单抗加易普利姆玛相比于化疗有关。 Peters等人在会议上介绍了OS终点的最终结果[14]。不考虑PD-L1表达,分别将583名患者随机分配到接受组合和化疗。在1a部分中,396名个体接受了纳武单抗单药疗法。

成功的双重方法

CheckMate 227在PD-L1 ≥ 1 %的患者中达到了主要终点OS,并且是证明PD-1加CTLA-4抑制在NSCLC中有效的首项III期研究。纳武单抗加易普利姆玛和化疗的中位OS分别为17.1与14.9个月(HR,0.79;p = 0.007;表)。24个月时,40 %与33 %的患者存活。进展和死亡的风险降低了18 %(HR,0.82),在24个月时分别有22 %与7 %无进展。纳武单抗加易普利姆玛引起了深度且持久的缓解。ORR为35.9 %与30.0 %,组合组的缓解持续时间更长(23.2与6.2个月。

CheckMate 227在PD-L1 ≥ 1 %的患者中达到了主要终点OS,并且是证明PD-1加CTLA-4抑制在NSCLC中有效的首项III期研究。纳武单抗加易普利姆玛和化疗的中位OS分别为17.1与14.9个月(HR,0.79;p = 0.007;)。24个月时,40 %与33 %的患者存活。进展和死亡的风险降低了18 %(HR,0.82),在24个月时分别有22 %与7 %无进展。纳武单抗加易普利姆玛引起了深度且持久的缓解。ORR为35.9 %与30.0 %,组合组的缓解持续时间更长(23.2与6.2个月。

组合方案与化疗相比观察到具有临床意义的生存期改善,这与PD-L1表达无关,因为评分≥ 50 %和< 1 %的患者均有获益()。在所有随机化患者中,纳武单抗加易普利姆玛和化疗的中位OS分别为17.1与13.9个月(HR,0.73)。单药或组合的生存期结果与PD-L1表达或TMB之间不存在一致的相关性。CheckMate 227试验未显示纳武单抗加低剂量易普利姆玛的新安全性信号。作者在结论中指出,这种双重免疫治疗方案代表了晚期NSCLC患者的潜在新一线选择。

表 CheckMate 227:根据PD-L1表达,纳武单抗加易普利姆玛与化疗的结果

 

 

参考文献

  1. Spigel DR et al., IMpower110: interim OS analysis of a phase III study of atezolizumab vs platinum-based chemotherapy as 1L treatment in PD-L1–selected NSCLC. ESMO 2019, abstract LBA78
  2. Kim ES et al., Primary efficacy results from B-F1RST, a prospective phase II trial evaluating blood-based tumour mutational burden as a predictive biomarker for atezolizumab in 1L non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2018, abstract LBA55
  3. Socinski MA et al., Final efficacy results from B-F1RST, a prospective phase II trial evaluating blood-based tumor mutational burden as a predictive biomarker for atezolizumab in first-line non-small cell lung cancer. ESMO 2019, abstract LBA83
  4. Herbst RS et al., Association between tissue TMB and clinical outcomes with pembrolizumab monotherapy in PD-L1-positive advanced NSCLC in the KEYNOTE-010 and 042 trials. ESMO 2019, abstract LBA79
  5. Herbst RS et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10027): 1540-1550
  6. Mok TSK et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 393(10183): 1819-1830
  7. Paz-Ares L et al., Pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy for metastatic NSCLC: tissue TMB and outcomes in KEYNOTE-021, 189, and 407. ESMO 2019, abstract LBA80
  8. Gageel SM et al., Pembrolizumab and platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer: Phase 1 cohorts from the KEYNOTE-021 study. Lung Cancer 2018; 125: 273-281
  9. Langer CJ et al., Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol 2016; 17(11): 1497-1508
  10. Borghaei H et al., 24-month overall survival from KEYNOTE-021 cohort G: pemetrexed and carboplatin with or without pembrolizumab as first-line therapy for advanced non-squamous non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2019; 14(1): 124-129
  11. Gandhi L et al., Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378(22): 2078-2092
  12. Paz-Ares et al., Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 379(21): 2040-2051
  13. Paz-Ares L et al., Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic squamous NSCLC: final analysis and progression after the next line of therapy (PFS2) in KEYNOTE-407. ESMO 2019, abstract LBA82
  14. Peters S et al., Nivolumab + low-dose ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: CheckMate 227 part 1 final analysis. ESMO 2019, abstract LBA4_PR

 

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