妇科癌症中的PARP抑制:最新见解

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂已被确定为治疗晚期卵巢癌(OC)的重要药物类别,而晚期卵巢癌是女性癌症死亡的主要原因。奥拉帕尼(olaparib)和尼拉帕尼(niraparib)已被广泛批准用于对铂类化疗有应答的OC患者的维持治疗。在2019年ESMO大会上介绍的数据提供了有关在早期线中以及与其他药物类别组合使用PARP抑制的信息。此外,用维利帕尼(veliparib)进行的研究表明,该PARP抑制剂与化疗可在卵巢癌和乳腺癌中联合使用。

BAROCCO:奥拉帕尼加西地尼布(cediranib)

在铂耐药性OC的治疗中需要新的策略,这代表了高度未满足的医学需求。每周给予紫杉醇被认为是最有效的化疗方案,但其临床活性有限。一种新的潜在途径是PARP抑制剂奥拉帕尼和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂西地尼布的联合给药,它们可能具有协同作用。通过随机化三组BAROCCO试验研究了该组合,该试验纳入具有任何种系BRCA突变状态的铂耐药性OC患者[1]。BAROCCO的另一个目标在于该组合的间歇给药是否将在腹泻的严重程度方面改善胃肠耐受性的问题。实验组由两组组成,这两组在任何治疗线和任何最后线接受连续方案(西地尼布20 mg/天,7天/周,加上奥拉帕尼每天两次300 mg,7天/周)或间歇性方案(西地尼布20 mg/天,5天/周,加上奥拉帕尼每天两次300 mg,7天/周)。对照组患者接受每周80 mg/m2紫杉醇治疗。三组各包括41名女性。在每种方案和比较方案之间,在PFS方面进行两次独立的主要比较,PFS被定义为主要终点。总体而言,这是一个难以治疗的人群,其中59 %已经接受了≥ 3条治疗线,所有组的中位无铂间隔< 3个月。大多数(89 %)具有BRCA野生型或未知的BRCA状态。BAROCCO是在铂耐药性OC中评价奥拉帕尼加西地尼布且含有对照组的首项试验。

间歇给药无有益作用

仅连续组合方案显示优于化疗,但这并不明显(中位PFS,5.7与3.1个月;HR,0.76)。对于间歇性方案,PFS为3.8个月(与化疗比较的HR,1.08)。根据亚组分析,在BRCA野生型或未知BRCA状态的患者中,连续给药所获得的PFS获益最大(5.8与2.1个月;HR,0.63;图1)。就缓解结果而言,连续治疗获得的临床获益为84.6 %,而间歇组和化疗组分别为62.8 %和54.1 %。相应地,连续治疗组的缓解持续时间最长(6.2个月,另两组为2.7和4.4个月)。
同时,连续方案耐受性良好,几乎没有严重的副作用。≥ 3级腹泻仅在5 %的患者中发生(间歇性方案,3 %)。此外,在两个方案中,贫血、疲劳和高血压方面的任何等级不良事件(AE)和严重AE的发生率均无差异。作者得出结论认为,连续方案显示出PFS改善的有前途的趋势,尤其是在具有野生型种系BRCA的患者中。由于将西地尼布给药中断两天可能对PFS具有不利影响且不具有毒性方面的获益,因此每天20 mg西地尼布和每天两次300 mg奥拉帕尼的方案代表积极可行的口服方案,值得进一步研究。这些结果支持正在进行的在铂耐药性OC的条件下研究相同组合的试验。

图1: BAROCCO:在BRCA野生型或未知状态的患者中,连续西地尼布加奥拉帕尼相比于每周紫杉醇在进展或死亡风险方面具有最大降低
图1: BAROCCO:在BRCA野生型或未知状态的患者中,连续西地尼布加奥拉帕尼相比于每周紫杉醇在进展或死亡风险方面具有最大降低

向贝伐珠单抗(bevacizumab)维持治疗添加奥拉帕尼:PAOLA-1/ENGOT-ov25

PAOLA-1/ENGOT-ov25是在晚期OC患者中评价PPAR抑制剂维持治疗的首项II期研究,这些患者不考虑BRCA突变状态,且接受包括抗VEGF抗体贝伐珠单抗在内的一线标准治疗[2]。经过减瘤或非减瘤前期或中间性手术和铂类化疗加至少3个周期的贝伐珠单抗后获得完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或无疾病证据的新诊断的患者被随机分配为奥拉帕尼加贝伐珠单抗(n = 537)或安慰剂加贝伐珠单抗(n = 269)的维持治疗,持续两年。每组中有30 %存在肿瘤BRCA突变。
该试验达到了其主要目标,证明了奥拉帕尼加一线标准治疗贝伐珠单抗维持治疗具有统计上显著的PFS改善(22.1与16.6个月;HR,0.59;p < 0.0001)。此外,该组合在至首次后续治疗时间方面具有显著优势(24.8与18.5个月;HR,0.59;p < 0.0001)。对于OS,数据仍不成熟。 组合的安全性特征与每种药物的先前试验大体一致。分别有54 %和24 %的患者由于AE必须中断剂量,而由于AE的治疗中止分别为20 %和6 %。添加奥拉帕尼并未降低贝伐珠单抗的耐受性。在针对奥拉帕尼的特别感兴趣的AE中,两组的新原发性恶性肿瘤的发生率相当(分别为1.3 %和1.1 %)。肺炎的发生率分别为1.1 %和0 %。添加奥拉帕尼并未降低健康相关的生活质量(HRQoL)。

根据BRCA和HRD状态的发现

预先指定的亚组分析显示,具有肿瘤BRCA突变的患者和具有阳性同源重组缺陷(HRD)状态的患者得到了最大的PFS获益()。在BRCA阳性组中,奥拉帕尼加贝伐珠单抗相比于仅贝伐珠单抗的PFS为37.2与21.7(HR,0.31),而非BRCA突变人群从添加奥拉帕尼获得的获益明显减少(18.9与16.0个月;HR:0.71)。在HRD状态方面,评估了数个人群。包括肿瘤BRCA突变的HRD阳性人群表现出67 %的风险降低(中位PFS:37.2与17.7个月;HR:0.33)。对于不包括肿瘤BRCA突变的HRD阳性人群,这一比例为57 %(28.1与16.6个月;HR,0.43)。具有HRD阴性和未知HRD状态的患者的组合分析显示,PFS方面无差异(16.9与16.0个月;HR,0.92),但在分别观察时,HRD未知亚组得到PFS获益(HR,0.71),而HRD阴性患者则无PFS获益(HR,1.00)。
作者指出,这些结果揭示了在肿瘤BRCA突变患者以外的患者人群,他们为HRD阳性,且经历来自奥拉帕尼和贝伐珠单抗维持治疗的显著获益。组合的活性在广泛的一线人群中显而易见,不受手术结果或BRCA突变状态限制。

表 在PAOLA-1/ENGOT-ov25中进行的生物标志物亚组分析

MEDIOLA:奥拉帕尼加度伐鲁单抗(durvalumab)

将PARP靶向药物与免疫检查点抑制剂进行组合的基本原理是基于PARP抑制可能会上调PD-L1表达的观察结果[3]。因此,I/II期开放标签多中心MEDIOLA试验在≥ 1种铂类化疗后包括种系BRCA突变、铂敏感的复发性OC的晚期实体瘤患者中评估了奥拉帕尼与PD-L1抑制剂度伐鲁单抗的组合。在使用奥拉帕尼单药疗法的初始4周治疗阶段后,患者接受奥拉帕尼加度伐鲁单抗,直至疾病进展。该研究的初步数据显示客观缓解率(ORR)为72 %[4]。在2019年ESMO大会上,Drew等人介绍了来自MEDIOLA的种系BRCA突变、铂敏感的复发性OC队列在一年额外随访后的新发现(n = 34)[5]。
12周时的疾病控制率为81.3 %,其构成主要终点。在28周时,这一比例仍达到65.6 %。中位PFS为11.1个月,而中位OS尚未达到。在数据截止时,ORR为71.9 %(n = 23),观察到CR为25.0 %(n = 8)。尽管ORR与先前的报道一致,但CR随着随访时间的延长而增加。中位缓解持续时间为10.2个月。仅接受过一条或两条先前治疗线的患者比接受至少3条治疗线的患者表现更好。预先治疗较少的组显示更长的PFS(在1条和2条治疗线后分别为15.4和12.0个月,而在≥ 3条治疗线后为8.3个月),并且包含8名完全缓解者中的7名。
在31名患者中分析了肿瘤细胞上的PD-L1表达。显示基线PD-L1表达阳性(≥ 1 %)与更长的PFS(13.6个月,PD-L1阴性患者为10.3个月)相关。该组合依然耐受性良好。自从一年前的最新分析以来,仅一名患者因AE而中止治疗。总体而言,这些发现表明,奥拉帕尼和度伐鲁单抗组合在早期治疗线的患者中最有效;随着时间推移,添加度伐鲁单抗可能引起更深的缓解。已批准在更大规模的患者群体中进行进一步分析,以评估PD-L1表达作为治疗获益的预测因素的作用。根据作者的观点,该方案是否有潜力在种系BRCA突变、铂敏感的复发性OC患者中代替化疗仍有待确定。早期治疗线条件下的扩展队列正在进行当中。

SOLO1试验的次要分析

随机化双盲国际性III期SOLO1试验在具有种系或体细胞BRCA1BRCA2突变的新诊断晚期OC患者中评价了在一线化疗后使用奥拉帕尼(n = 260)与安慰剂(n = 131)的维持治疗。奥拉帕尼治疗相比于安慰剂导致显著的PFS获益(HR,0.30;p < 0.001)[6],因此被广泛批准用于在一线铂类化疗达到CR或PR后的BRCA突变晚期OC患者的维持治疗。 在2019年ESMO大会上,Oaknin等人报告了来自SOLO1试验的从随机化到第二次疾病进展或死亡的时间(PFS2)以及从随机化到第二次后续治疗的时间[7]。根据该分析,与安慰剂相比,维持奥拉帕尼在首次进展后提供获益,增加了PFS2(未达到与41.9个月;HR,0.50;p = 0.0002)和至第二次后续治疗时间(尚未达到与40.7个月;HR,0.45)。这些获益具有临床意义,且表明奥拉帕尼并未降低患者接受后续治疗并对之产生应答的能力。 考虑到在大多数患者通常不具有OC相关症状的条件下维持治疗的高耐受性的重要性,Friedlander等人评价了质量调整的PFS和无疾病或毒性症状时间的以患者为中心的结果[8]。对于这两种结果,与安慰剂相比,奥拉帕尼维持治疗均显示以患者为中心的获益。质量调整的PFS的均值具有临床上有意义程度的改善,两组之间具有12.17个月的高度显著差异(图2)。同样,与安慰剂相比,奥拉帕尼的无疾病或毒性症状时间以临床上有意义的方式增加;其中组间差异为12.92个月,具有高度显著性。这些结果提供了进一步的支持,表明PFS延长并未在以毒性导致HRQoL降低为代价的情况下发生。
Gourley等人使用来自SOLO1试验中纳入的341名患者的肿瘤样品,发现在新诊断的BRCA突变的晚期OC中,BRCA基因特异性的杂合性丢失(LOH)和全基因组LOH评分并非可行的生物标志物,因为它们无法区分奥拉帕尼获益的程度[9]。在全基因组LOH评分高和低的患者中都观察到奥拉帕尼的显著获益。这种标志物在接受OC一线治疗的BRCA野生型患者中的效用还需进一步研究。

图2: 奥拉帕尼维持治疗与安慰剂相比,平均质量调整的无进展生存率(QA-PFS)显著改善
图2: 奥拉帕尼维持治疗与安慰剂相比,平均质量调整的无进展生存率(QA-PFS)显著改善

新诊断OC中的尼拉帕尼

尼拉帕尼是被批准用作患有BRCA突变和BRCA野生型复发性OC的所有患者的维持治疗的首个口服PARP抑制剂。考虑到许多新诊断的晚期OC患者在铂类化疗后较高的未满足需求,PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012试验在此条件下评估了尼拉帕尼[10]。总体而言,733名患者在对一线铂类化疗产生应答后以2:1的方式随机分配为接受尼拉帕尼或安慰剂。人群包括高复发风险的患者。35 %的病例存在IV期疾病,且近100 %的III期OC患者在初期减瘤手术后仍有残留病变。在67 %的病例中给予新辅助化疗。一线化疗分别产生69 %和31 %的CR和PR。在30 %的人群中鉴定有BRCA突变。分别有51 %和34 %的患者具有同源重组(HR)缺陷性和HR有效性肿瘤。PFS被定义为主要终点。
在所有患者中,尼拉帕尼在一线化疗后提供了临床上显著的PFS改善。在总人群中,PFS为13.8与8.2个月(HR,0.62;p < 0.001)。HR缺陷性肿瘤患者从治疗中的获益更大,导致复发或死亡风险降低57 %(21.9与10.4个月;HR,0.43;p < 0.001;图3)。根据BRCA突变状态进行的亚组分析显示,在HR缺陷性人群中,BRCA突变和野生型患者使用尼拉帕尼获得的PFS获益相似(HR分别为0.40和0.50)。HR有效性亚组经历32 %的风险降低(HR,0.68)。
预先计划的OS中期分析(OS代表关键次要终点)在数值上相比安慰剂更有利于尼拉帕尼。2年时,91 %与85 %的HR缺陷性肿瘤患者存活;HR有效组的这一比例为81 %与59 %。未观察到新的安全性信号,可逆的骨髓抑制是最常见的治疗突发性AE。FACT卵巢症状指数调整的健康效用指数评分评价显示,在整个试验过程中,尼拉帕尼和安慰剂的生活质量均得以保持。
基于这些发现,作者指出,尼拉帕尼是在前线铂类化疗后在各个生物标志物亚组的患者中均证明获益的首个PARP抑制剂。在早期疾病进展风险最高的患者中观察到显著活性。

图3:尼拉帕尼与安慰剂:HR缺陷性人群的无进展生存率
图3:尼拉帕尼与安慰剂:HR缺陷性人群的无进展生存率

维利帕尼(veliparib)在前线和维持中的整合

由于血液学毒性,PARP抑制剂与化疗的组合使用一直以来具有挑战性。然而,由于其特定结合特征,主要是PAR化修饰增加和PARP捕获减少,维利帕尼被认为可以与化疗一起使用[11, 12]。安慰剂对照的Ⅲ期VELIA/GOG-3005试验在具有高等级浆液性上皮OC的女性中评估了维利帕尼与前线化疗和维持治疗的整合。这是被设计用于招募所有先前未经治疗的晚期高等级浆液性癌症患者的首项随机化研究,而不考虑BRCA状态、手术管理或对治疗的应答。总体上,1,140名患者被随机分配为三组(图4)。在维利帕尼贯穿组中,在卡铂(carboplatin)和紫杉醇之外添加每天两次150 mg维利帕尼,进行6个周期,然后在第7至36周期给予每天两次400 mg维利帕尼作为维持治疗(n = 382)。维利帕尼仅组合组接受每天两次150 mg维利帕尼加化疗,而在维持期间给予安慰剂(n = 383)。对照组中的患者接受化疗加安慰剂治疗,然后接受安慰剂治疗(n = 375)。
维利帕尼贯穿方案与对照组相比的PFS被定义为主要终点,PFS包括组合和维持阶段。在2019年ESMO大会上,Coleman等人报告了该成果的结果[13]。两个组中BRCA突变的存在率约为30 %,且各有63 %观察到HRD阳性。

图4: VELIA/GOG-3005试验设计
图4: VELIA/GOG-3005试验设计

与生物标志物状态无关的获益

分析显示,向化疗添加维利帕尼并继续作为维持治疗在所有患者队列中显著延长了PFS,与生物标志物、手术选择或紫杉醇方案无关。维利帕尼贯穿组与对照组中ITT人群的中位PFS为23.5与17.3个月(HR,0.68;p < 0.001)。BRCA突变人群的疾病进展和死亡的风险降低了56 %(34.7与22.0个月;HR,0.44;p < 0.001)。在HRD人群中,这一比例为43 %(31.9与20.5个月;HR,0.57;p < 0.001)。对于非HRD人群(HR,0.81)、BRCA野生型/HRD组(HR,0.74)和BRCA野生型患者(HR,0.80),观察到较小的PFS获益。此外,手术选择(初次手术与中间性手术)不影响结果,紫杉醇方案(每周一次与每3周一次)同样如此。 通过比较维利帕尼仅组合组与对照组的分析证明了维持治疗的重要性;这其中并未获得PFS获益(HR,1.07)。在BRCA突变、HRD和ITT人群中,这一发现是相似的。然而,在组合阶段结束时,两个含维利帕尼的组均显示在数值上比对照组更高的ORR(84 %和79 %与74 %)。 维利帕尼可以与卡铂和紫杉醇一起安全地给予。组合阶段期间,使用维利帕尼观察到的AE与化疗一致,其中血细胞减少症占3级或4级AE中的大多数。在维持阶段期间,AE与已知的安全性特征保持一致。使用NCCN-FACT卵巢症状指数-18的疾病相关症状-身体评分类别来评估HRQoL。其中,组间及所有亚组内距基线的平均变化差异很小,并且不认为是临床上显著的。作者在结论中指出,对于具有新诊断的晚期浆液性OC的女性,应考虑将维利帕尼加化疗作为新的治疗选择。

乳腺癌中的维利帕尼加化疗:BROCADE3

随机化安慰剂对照的III期BROCADE3研究在≤ 2条先前的针对转移性疾病的细胞毒性治疗线后具有晚期HER2阴性乳腺癌和种系BRCA1或BRCA2突变的患者中测试了维利帕尼加化疗的使用[14]。将维利帕尼加卡铂/紫杉醇(n = 337)与安慰剂加卡铂/紫杉醇(n = 172)进行比较。允许至多1条先前的铂治疗线;此外,进展必须在化疗完成后至少12个月发生。大多数患者(每组中有81 %)先前未进行过针对转移性疾病的化疗。每组中约有70 %先前被给予过(新)辅助化疗。研究人员评估的PFS构成主要终点。
接受维利帕尼加化疗治疗的患者经历统计上显著和临床上有意义的PFS获益(14.5与12.6个月;HR,0.705;p = 0.002)。在24和36个月时,分别有34 %和26 %存活和无进展。这些结果得到了独立中央审查的证实,中位PFS为19.3与13.5个月(HR,0.695;p = 0.005),并且24个月和36个月率为44 %和37 %。更长的缓解持续时间(14.7与11.0个月)也显示出组合的持久获益,但各治疗组的ORR相似(75.8 %与74.1 %),24周时的临床获益率也相似(90.7 %与93.2 %)。此外,在PFS2方面,即从随机化到后续治疗后疾病进展或死亡的时间方面,在实验组接受治疗的患者经历了显著获益(21.3与17.4个月;HR,0.760;p = 0.020)。中期OS分析显示,在大量交叉后,维利帕尼治疗并无显著的优效性(中值,33.5与28.2个月;HR,0.945)。在仅接受化疗治疗的患者中,44 %选择接受开放标签的维利帕尼作为其首项后续治疗。
维利帕尼加化疗耐受性良好,小于10 %的患者因AE而中止治疗。维利帕尼的添加未显著改变卡铂/紫杉醇的毒性特征。对于特别感兴趣的选定AE,显示中性粒细胞减少症在14天内的感染率在各治疗组之间没有差异;血小板减少症和骨髓增生异常综合征14天内的出血也是如此。作者在结论中指出,BROCADE3是在晚期乳腺癌和种系BRCA突变患者中评价PARP抑制剂联合高活性铂化疗的首项III期试验。

 

 

参考文献

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  2. Ray-Coquard I et al., Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25: maintenance olaparib with bevacizumab in patients with newly diagnosed, advanced OC treated with platinum-based chemotherapy and bevacizumab as standard of care. ESMO 2019, abstract LBA2_PR
  3. Jiao S et al., PARP inhibitor upregulates PD-L1 expression and enhances cancer-associated immunosuppression. Clin Cancer Res 2017; 23(14): 3711-3720
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  8. Friedlander M et al., Patient-centred outcomes with maintenance olaparib in newly diagnosed patients with advanced OC and BRCA mutations in the phase III SOLO1 trial to support the clinical benefit of prolongation of progression-free survival. ESMO 2019, abstract 996PD
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  14. Diéras V et al., Phase 3 study of veliparib with carboplatin and paclitaxel in HER2-negative advanced/metastatic gBRCA-associated breast cancer: BROCADE3. ESMO 2019, abstract LBA9

 

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