胃癌和食管癌、肝细胞癌以及尿路上皮癌中的PD-1抑制

胃癌和食管癌

胃和胃食管交界处(GEJ)发生的腺癌在全球最常见的恶性肿瘤中排名第五[1, 2],在男性和女性中均为癌症相关死亡的第三大主要原因[3]。由于该疾病无早期症状的特征,因此大多数患者在晚期才得以诊断。尽管全球发病率下降且治疗取得显著进展,仍需进一步努力来改善预后[4]。
食管癌在全球最常见的癌症中排名第七[5]。2018年,食管癌在中国所有癌症类型中发病率排名第五,死亡率排名第四[6]。最常见的亚型是鳞状细胞癌(SCC)和腺癌(AC)[5, 7]。这些亚型在不同国家之间显示出不同的病因和患病率。转移性食管癌预后较差,5年相对生存率≤ 8 %[8, 9]。在胃癌/GEJ癌和食管癌中,晚期条件下的全身治疗包括一线和二线条件下的化疗、一线的抗HER2肿瘤,以及二线的抗VEGFR抗体雷莫芦单抗(ramucirumab)。然而,化疗的功效有限,且具有明显的毒性。医疗配置中目前正在扩展加入PD-1抑制剂,其已在临床试验中成功进行测试。

食管SCC中的二线纳武单抗(nivolumab)

随机化开放标签的III期ATTRACTION-3研究在对一种先前的氟嘧啶(fluoropyrimidine)/铂类化疗具有难治性或不耐受性的不可切除晚期或复发性食管SCC患者中评估了纳武单抗。实验组患者接受纳武单抗单药疗法(n = 210),而对照组患者接受多西他赛(docetaxel)或紫杉醇(paclitaxel)治疗(n = 209)。总生存期(OS)构成主要终点。
根据在2019年ESMO大会上报告的最终分析,在预先治疗的晚期食管SCC中,与化疗相比,纳武单抗显示出统计上显著和临床上有意义的OS改善,死亡风险降低了23 %(10.9与8.4个月;HR,0.77;p = 0.019;图1)[10]。两组的18个月OS率为31 %与21 %。亚组分析在各种预先指定的亚组中一致有利于纳武单抗,这些亚组也包括PD-L1表达。在无进展生存期方面,纳武单抗与化疗之间无重要差异(PFS;HR,1.08)。此外,两种治疗方案产生相当的客观缓解率(ORR;19 %与22 %),但值得注意的是,纳武单抗组中的缓解证明更为持久(6.9与3.9个月)。
使用EQ-5D-3L视觉模拟量表评分来评估健康相关的生活质量(HRQol)。根据此项探索性分析,基于纳武单抗的治疗引起了显著的总体改善。这也可能是由于纳武单抗报告的治疗相关不良事件(TRAE)的比率较低。此外,相比于高等级AE,PD-1抑制剂产生更高百分比的低等级AE,而化疗则相反。对照组中3/4级AE的发生率为3倍以上(18 %与63 %)。两组中均有≤2 %的患者发生3/4级选定TRAE,这些选定TRAE包括内分泌、胃肠、肺和肾事件。作者在结论中指出,纳武单抗代表晚期食管SCC患者的潜在新标准二线选择。

图1: 在食管鳞状细胞癌的总生存率方面,纳武单抗相比于化疗的优效性(ATTRACTION-3研究)
图1: 在食管鳞状细胞癌的总生存率方面,纳武单抗相比于化疗的优效性(ATTRACTION-3研究)

胃癌:纳武单抗的现实结果

III期ATTRACTION-2研究已经确定了纳武单抗在预先治疗的胃癌或GEJ癌患者中的获益[11]。在2019年ESMO大会上,Sunakawa等人介绍了在198名晚期胃癌或GEJ癌患者中在任何线使用单药纳武单抗的现实数据[12]。此外,研究人员还研究了结果与宿主相关因素的关联。分别有92 %和80 %的患者已接受过紫杉烷(taxane)和雷莫芦单抗。约一半的病例存在腹膜转移和腹水。
在119名具有可测量病灶的患者中,5.6 %对治疗有应答,33.1 %实现了疾病控制。根据患者背景进行的亚分析显示,PS 0的疾病控制率(DCR)为38 %,PS 1的DCR为35 %,而PS 2的DCR为22 %。此外,具有腹膜转移和腹水的患者的DCR较低,而具有印戒细胞组织学的患者与其他组织学亚型相比DCR也较低。另一方面,HER2突变状态和中性粒细胞-淋巴细胞比未影响疾病控制。
在105名可评价患者中,58.4 %的患者在引入纳武单抗后肿瘤生长率(即1个月内肿瘤体积的增加)降低。26名(24.8 %)患者被鉴定为患有超进展疾病(HPD),即与纳武单抗治疗之前相比,纳武单抗治疗期间肿瘤生长率为增加≥ 2倍。根据亚分析显示,HPD在体重指数≥ 25(40.0 %,BMI < 25的患者为24.0 %)和腹膜转移(33.3 %,无腹膜转移的患者为20.8 %)的患者中更经常发生。此外,与未接受相应药物的患者相比,HPD在先前使用紫杉烷(25.5 %与14.3 %)和伊立替康(irinotecan)(40.0 %与21.1 %)之后显示更高的发病率。年龄、PS、HER2状态和抗生素使用史与HPD率无关。具有印戒细胞组织学的患者均未经历HPD。

KEYNOTE-181:中国患者中的派姆单抗(pembrolizumab)与化疗

全球性随机化III期KEYNOTE-181试验评估了单药派姆单抗,该试验纳入一线治疗期间或之后发生进展的晚期食管AC或SCC或者GEJ的Siewert 1型AC患者。对照组根据研究人员的选择接受化疗,包括紫杉醇、多西他赛或伊立替康。每组中有314名患者接受治疗。Kojima等人报告了该试验的最终分析,显示在PD-L1综合阳性评分(CPS)≥ 10的患者中,派姆单抗相对于化疗显著改善了OS [13]。
考虑到SCC与AC之间的病因学差异以及中国患者中SCC压倒性的患病率,Chen等人集中关注KEYNOTE-181中国亚组(n = 123)中获得的结果[14]。这些患者中分别有62名和61名接受了派姆单抗和化疗。几乎整个队列都具有SCC组织学(每个治疗组中有97 %)。派姆单抗和化疗组的PD-L1 CPS ≥ 10分别占40.3 %和47.5 %。

与PD-L1状态无关的有意义的OS活性

在PD-L1 CPS ≥ 10的患者(n = 54)、具有SCC组织学的患者(n = 119)和总人群(ITT;n = 123)中,主要终点是OS。事实上,在所有这些队列中,派姆单抗都导致与化疗相比的生存率改善,HR分别为0.34、0.55和0.55。在三组中,派姆单抗与化疗的12个月OS率分别为53.1 %与16.1 %、35.7 %与15.3 %、36.3 %与16.7 %。对于被定义为次要终点的PFS,派姆单抗未显示出优效性,两个治疗组的6个月率相似。在所有三个组中,实验组中的客观缓解率都大大超出对照组中所观察到的客观缓解率。总体而言,派姆单抗尚未达到中位缓解持续时间,而化疗的中位缓解持续时间为3.2个月。同时,PD-1抑制剂显示出耐受性改善,经历任何等级TRAE、3-5级TRAE或导致中止的TRAE的患者较少。甲状腺功能减退、ALT升高和无力是最常见的AE。
作者在结论中指出,尽管中国队列中的大多数患者具有SCC组织学,但派姆单抗显示出与PD-L1状态无关的临床上有意义的OS改善。这与整个全球队列的亚洲亚组中注意到的OS延长是一致的。总体而言,这些结果表明,派姆单抗可能是中国晚期食管癌患者二线治疗的新型标准治疗药物。

KEYNOTE-061中的HRQoL

患有晚期胃腺癌或晚期GEJ腺癌且PD-L1 CPS ≥ 1的患者在随机化多中心开放标签的III期KEYNOTE-061试验中接受了派姆单抗或紫杉醇的二线治疗。其中,主要分析在OS或PFS方面未产生任何显著差异[15]。然而,与紫杉醇相比,派姆单抗治疗引起更持久的缓解和更好的安全性特征。Van Cutsem等人报告了在KEYNOTE-061的主要分析人群中进行的预先指定的探索性HRQoL分析的结果[16]。使用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-STO22问卷评估了距基线HRQoL的变化。对于健康状态的表征,使用EuroQol EQ-5D-3L。HRQoL人群包括371名患者。
两个治疗组前12周的总体健康状态/QoL评分均恶化,但从第18周起,实验组相比于对照组有所改善(图2)。派姆单抗和紫杉醇的QLQ-C30和QLQ-STO22评分的中位至恶化时间相似,对于预先指定的QLQ-C30中的恶心/呕吐和食欲减退分量表以及QLQ-STO22中的疼痛分量表也是如此。作者指出,结合先前介绍的疗效和安全性数据,KEYNOTE-061研究的这些发现强调了有必要进行进一步研究,以鉴别可能获益于单药派姆单抗的患者。

图2: KEYNOTE-061:使用派姆单抗和紫杉醇随时间的总体健康状态/生活质量评分
图2: KEYNOTE-061:使用派姆单抗和紫杉醇随时间的总体健康状态/生活质量评分

KEYNOTE-062:一线派姆单抗单药疗法

通过全球性随机化安慰剂对照的三组KEYNOTE-062研究评估了两种不同的一线派姆单抗方案,该研究招募了晚期PD-L1阳性(CPS ≥ 1)胃腺癌或GEJ腺癌患者[17]。派姆单抗作为单药疗法给予长达35个周期(n = 256),或与化疗一起给予(n = 257)。对照组中的患者(n = 250)接受安慰剂加化疗。CPS评分≥ 10的发生率分别为79 %、65 %和53 %。分别有5 %、7 %和8 %发现高微卫星不稳定性(MSI-H)状态。超过三分之二的患者被诊断患有胃癌。OS和PFS被定义为共同主要终点。
与化疗相比,派姆单抗单药疗法在总人群中未增加中位OS(HR,0.91),但使CPS ≥ 10患者的死亡风险降低了31 %(17.4与10.8个月;HR,0.69),但这仅作为探索性分析。MSI-H表达提高了整个组(未达到与8.5个月)和CPS ≥ 10队列(未达到与13.6个月)的OS获益。无论PD-L1表达如何,均未观察到PFS获益。然而,MSI-H组中派姆单抗治疗的患者确实得到了PFS改善(11.2与6.6个月;HR:0.72)和ORR改善(57.1 %与36.8 %),以及更长的缓解持续时间(21.2与7.0个月)。在总人群中,派姆单抗的缓解率相对低于对照组(CPS ≥ 1:14.8 %与37.2 %;CPS ≥ 10:25.0 %与37.8 %),但缓解证明显著更加持久。派姆单抗组中经历任何等级AE的患者少于化疗组。

派姆单抗加化疗的发现

关于派姆单抗/化疗组与仅化疗组之间的比较,组合的额外获益通常不大。无论CPS评分如何,派姆单抗加化疗均未带来任何OS改善。对于PFS,仅CPS ≥ 10队列的结果表明有所改善(HR,0.73)。组合的ORR相对高于化疗(CPS ≥ 1:48.6 %与37.2 %;CPS ≥ 10:52.5 %与37.8 %),CPS ≥ 10人群的缓解持续更长时间(8.3与6.8个月)。
疗效结果在MSI-H存在下得到增强,而与CPS状态无关。与仅接受化疗的患者相比,接受派姆单抗和化疗治疗的MSI-H患者得到显著降低的死亡风险(CPS ≥ 1的中位OS:未达到与8.5个月;HR,0.37;CPS ≥ 10的中位OS:未达到与13.6个月;HR:0.26;图3)。此外,MSI-H人群在PFS(未达到与6.6个月;HR,0.45)和ORR(64.7 %与36.8 %;缓解持续时间,未达到与7.0个月)方面得到了显著获益。两组的3-5级AE率相似(73 %与69 %)。免疫相关事件在实验组中更为常见,但大多为1级或2级。

图3: KEYNOTE-062研究中的MSI-H队列:胃癌或胃食管癌患者中派姆单抗加化疗与化疗
图3: KEYNOTE-062研究中的MSI-H队列:胃癌或胃食管癌患者中派姆单抗加化疗与化疗

肝细胞癌

肝癌在全球最常诊断的癌症中排名第六,肝细胞癌(HCC)占其中的75 %至85 %[5]。当前的晚期全身治疗选择包括酪氨酸激酶抑制剂,即一线的索拉非尼(sorafenib)和乐伐替尼(lenvatinib)及二线的瑞格非尼(regorafenib)和卡博替尼(cabozantinib),以及针对血清甲胎蛋白水平较高患者的单克隆抗体雷莫芦单抗。然而,在延长生存期和改善耐受性方面仍然存在未满足的需求。研究关注PD-1抑制剂派姆单抗和纳武单抗的一线和二线使用,以及诸如患者选择和生活质量等其他方面。

CheckMate 459:纳武单抗与索拉非尼

单组I/II期CheckMate 040试验已经使用纳武单抗在具有或不具有慢性病毒性肝炎的晚期HCC中产生了持久的客观缓解和有前景的长期生存[18]。基于这些见解,纳武单抗已被FDA批准用于治疗先前接受过索拉非尼的HCC患者。随机化CheckMate 459研究被设计用于在先前未经治疗的晚期HCC患者中比较纳武单抗与索拉非尼。总体而言,743名患者参与其中,这些患者患有无法接受手术切除和/或局部区域治疗(LRT)的晚期HCC,或者在手术和/或LRT后发生进展。PD-L1肿瘤染色阳性(> 1 %)仅占约20 %。
关于主要结果OS,Checkmate 459未达到统计显著性的预定阈值,但认为纳武单抗组的OS改善是临床上有意义的(16.4与14.7个月;HR,0.85;p = 0.0752)[19] 。同样,中位PFS在两组间无差异(3.7与3.8个月;HR,0.93),但24个月时,纳武单抗治疗患者有更大比例保持无进展(14 %与6 %)。客观缓解的发生率为15 %与7 %(OR,2.41),包括更高的完全缓解率(4 %与1 %)。
总体生存结果不依赖于PD-L1基线表达状态,PD-L1 ≥ 1 %的患者有OS更佳的趋势(HR,0.80)。纳武单抗证明了与先前报告一致的有利且可控的安全性特征。与索拉非尼相比, 3/4级TRAE的发生率较低(22 %与49 %;图4),对于导致中止的TRAE也是如此。同样,该分析证明,根据FACT-Hep问卷的HRQoL有所改善,在第113周产生有利于纳武单抗的具有临床意义的差异。实验组的治疗负荷有所减小;到第89周,与索拉非尼相比,接受纳武单抗的患者较少经历副作用恶化。尽管CheckMate 459未达到其主要终点,但作者总结认为,该研究证实了CheckMate 040中在二线纳武单抗方面观察到的发现。

图4: 在肝细胞癌的一线纳武单抗与索拉非尼的CheckMate 459研究中观察到的治疗相关不良事件
图4: 在肝细胞癌的一线纳武单抗与索拉非尼的CheckMate 459研究中观察到的治疗相关不良事件

纳武单抗的现实经历

在相似的情况下,在纽约西奈山医院使用纳武单抗收集的现实数据类似于在CheckMate 040研究中获得的数据[20]。104名HCC患者接受了纳武单抗,其中67名和37名分别在一线和后线接受治疗。在后线患者中,27名在索拉非尼治疗后发生进展。在31 %的患者中同时进行LRT。中位治疗持续时间为26周,中位随访为17个月。
在一线和后线接受治疗的患者的中位OS分别为23和12个月。该差异未达到统计学差异(p = 0.1013)。中位PFS估计分别为16个月和6个月。10%的患者达到完全缓解;所有这些患者均在应用纳武单抗之前或期间接受了LRT。分别在11 %和38 %的患者中观察到了部分缓解和疾病稳定。在完全缓解者和部分缓解者中,在分析时尚未达到中位OS,而获得疾病稳定的患者的中位OS为23个月。

KEYNOTE-240试验中的HRQoL

与纳武单抗相同,派姆单抗已受到FDA的加速批准,用于治疗索拉非尼预先治疗的HCC患者;这项批准基于开放标签II期KEYNOTE-224研究的结果[21]。在III期条件下,双盲随机化安慰剂对照的KEYNOTE-240试验在413名显示在索拉非尼后发生进展或对索拉非尼不耐受的晚期HCC患者中测试了最佳支持治疗加派姆单抗或安慰剂。该试验的OS和PFS确实有利于派姆单抗,尽管结果并未达到根据预先指定的统计学计划的显著性[22]。
在2019年ESMO大会上,Merle等人报告了在KEYNOTE-240中使用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-HCC18问卷进行的预先指定的探索性HRQoL分析[23]。鉴于不良的患者预后,治疗对生活质量的影响是HCC的重要考虑因素。HRQoL人群包括398名患者,分别有271名和127名被随机分配为派姆单抗和安慰剂。
两个治疗组的EORTC QLQ-C30总体健康状态/生活质量评分均保持稳定。在第12周,派姆单抗和安慰剂之间的EORTC QLC-C30和EORTC QLQ-HCC18评分以及所有功能和症状领域评分均相似。根据EORTC QLQ-HCC18,对于腹部肿胀、疲劳和疼痛等预先指定的症状,至恶化时间无差异。作者得出结论认为,这些数据以及KEYNOTE-240的疗效和安全性结果表明,派姆单抗在二线条件下具有良好的风险获益平衡。

乐伐替尼加派姆单抗

基于III期REFLECT研究获得的发现,抗血管生成多激酶抑制剂乐伐替尼已在全球许多国家被批准用于不可切除HCC的一线治疗[24]。考虑到乐伐替尼与派姆单抗之间潜在的协同作用,开放标签Ib期研究在患有不可切除HCC的患者中评估了12 mg/d或8 mg/d(取决于体重)乐伐替尼加派姆单抗。在第1部分(n = 6)未显示剂量限制性毒性后,该方案进行了修改,向第2部分扩展队列中招募了约94名患者。在2019年ESMO大会上介绍的随访分析纳入了67名患者,其中近一半在数据截止时仍在接受研究治疗[25]。
事实上,结果证明乐伐替尼加派姆单抗具有强抗肿瘤活性,其中根据修改版RECIST和独立影像学检查(表1)的确认的ORR为46.3 %,中位PFS为9.7个月。疾病控制的发生率为85.1 %。大多数患者经历的肿瘤大小减小似乎是持久的。中位OS达到20.4个月。未观察到意外的安全性信号,并且毒性通过剂量修改和中断是可控的。乐伐替尼和派姆单抗的组合已被授予突破性疗法认定,面向无法接受局部区域治疗的晚期不可切除HCC患者。

表1: REFLECT试验:通过独立影像学检查,根据修改版RECIST,不可切除肝细胞癌中的乐伐替尼加派姆单抗

新型PD-1抑制:替雷利珠单抗(tislelizumab)

研究性人源化IgG4单克隆抗体替雷利珠单抗经工程改造,以最大程度减少与巨噬细胞上FcγR的结合,从而消除抗体依赖性吞噬作用,这种吞噬作用是T细胞清除和对于抗PD-1疗法潜在耐药性的机制。替雷利珠单抗相比于派姆单抗和纳武单抗显示出对PD-1更高的亲和力,离解速率分别低约100倍和50倍[26]。这种新型PD-1抑制剂目前正在临床研究中以每3周200 mg的剂量进行测试。在2019年ESMO大会上介绍的分析旨在确定延长给药方案的可行性,并开发针对替雷利珠单抗的群体药代动力学(PK)模型。

支持6周方案的数据

在诸如分别可以每4周或6周给予一次的纳武单抗和派姆单抗等其他PD-1抑制剂中,延长给药方案已被证明是可行的。Wu等人在晚期肿瘤患者中进行了替雷利珠单抗的暴露-反应分析,以提供获益-风险评估的信息并探索替代方案的可行性[27]。使用从三项临床研究BGB-A317-001、BGB-A317-102和BGB-A317-203收集的数据测试了替雷利珠单抗暴露与疗效和安全性终点之间的关系。这些试验共纳入745名实体瘤(例如,胃/食管癌、HCC、卵巢癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌)患者和70名典型霍奇金淋巴瘤患者。用作暴露量度的单个模型预测的PK参数包括稳态谷值和峰值浓度,以及前42天和稳态下的时均浓度。对于缓解量度,ORR被定义为疗效终点。安全性终点包括免疫相关AE、输注相关AE、≥ 3级AE、导致剂量修改的AE和导致药物中止的AE。
这项分析显示,在测试的实体瘤和霍奇金淋巴瘤的范围内,ORR和安全性终点均缺乏临床上显著的暴露-反应关系,这支持在未来的临床试验中对每6周400 mg的方案进行评价。就安全性和疗效结果而言,预计该方案在临床上与每3周200 mg的方案没有差异。

线性药代动力学

进行了另一项基于BGBA317-001、BGB-A317-102和BGBA317-203研究的分析,以开发针对替雷利珠单抗的群体PK模型,并量化人口统计学和疾病特征对替雷利珠单抗药代动力学的影响[28]。评估了癌症患者中PK参数的典型值和患者间变异性,并确定了人口统计学、病理生理学和疾病相关协变量对替雷利珠单抗PK的作用,以更好地了解可能影响个体患者暴露的临床因素。最终的群体PK模型开发自798名受试者组成的数据集。
在测试的剂量范围内,替雷利珠单抗PK证实是线性的。作者指出,可以通过具有线性清除率的三室处置模型对其进行充分描述。在该分析中未观察到清除率随时间变化。测试的协变量对替雷利珠单抗暴露不具有临床上有意义的影响。
敏感性分析结果支持使用每3周200 mg的当前临床剂量。似乎没有必要根据患者年龄、体重、种族、性别、肿瘤类型和肿瘤大小进行剂量调整。

尿路上皮癌

尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型。直到最近,转移性尿路上皮癌患者的初始治疗选择仍仅限于铂类化疗方案。然而,由于肾功能不全、表现状态不佳或其他合并症,相当一部分晚期疾病患者无法接受标准化疗。因此,可用的附加选项属于高度未满足的医疗需求。
PD-1抑制剂在这方面提供了新的可能性。派姆单抗在对卡介苗无应答的晚期尿路上皮癌和非肌层浸润性膀胱癌中均显示出活性。新药替雷利珠单抗在中国人群中产生的II期数据表明,其是尿路上皮癌中有前途的药物。

KEYNOTE-045:后线派姆单抗

基于III期KEYNOTE-045研究,派姆单抗已获准用于局部晚期或转移性铂难治性尿路上皮癌的二线治疗。在该试验中,与根据研究人员选择的紫杉醇、多西他赛或长春氟宁(vinflunine)相比,派姆单抗带来延长的生存期和改善的耐受性(10.3与7.4个月)[29]。在一条或两条铂类化疗线后发生疾病进展或者在围手术期铂类治疗后12个月内复发的肾盂、输尿管、膀胱或尿道尿路上皮癌患者被随机分配为接受派姆单抗(n = 270)或化疗 (n = 272)。即使在2年以后,这种PD-1抑制剂也显示出持久的临床获益。
在2019年ESMO大会上,Necchi等人介绍了来自KEYNOTE-045研究的3年随访[30]。根据该分析,与化疗相比,派姆单抗继续显示出显著改善。中位OS为10.1与7.2个月(p = 0.00030)。36个月时,20.7 %与11.0 %的患者存活。在各亚组中均观察到使用派姆单抗的OS获益。
尽管实验组的中位PFS并未改善(HR,0.96),但36个月PFS率有利于派姆单抗(9.8 %与2.0 %),这表明一些患者具有长期PFS获益。36个月时,派姆单抗组中有22名患者(10 %)保持无进展;在该组中,完全缓解和部分缓解的发生率分别为68.2 %和27.3 %。在总体队列中,ORR为21.1 %与11.0 %,观察到完全缓解的比例为9.6 %与2.9 %。在获得完全缓解或部分缓解的患者中,缓解持续时间为29.7与4.4个月,并且发现缓解持续≥ 36个月的比例为44.0 %与28.3 %(图5)。派姆单抗的安全性特征优于化疗,TRAE的发生率(62.0 %与90.6 %)和3-5级TRAE的发生率(16.9 %与50.2 %)较低。

图5: 尿路上皮癌中在二线派姆单抗与化疗的情况下,具有完全缓解或部分缓解的患者的缓解持续时间和至缓解时间
图5: 尿路上皮癌中在二线派姆单抗与化疗的情况下,具有完全缓解或部分缓解的患者的缓解持续时间和至缓解时间

非肌层浸润性肿瘤:KEYNOTE-057

约有75 %的膀胱尿路上皮癌患者的肿瘤局限于粘膜和粘膜下层。在高危非肌层浸润性膀胱癌(HR NMIBC)患者中,标准治疗是经尿道切除术和膀胱内卡介苗(BCG)[31],但缓解通常并不持久。由于疾病进展的风险较高,因此根治性膀胱切除术是对BCG无应答的NMIBC患者的推荐标准选择。然而,手术导致显著的发病率和死亡率,并对生活质量具有负面影响。对于降低复发风险并提高膀胱保留率的新疗法存在尚未满足的需求。
使用抗PD-1疗法存在合理性,原因在于PD-1途径与BCG耐药性有关[32]。De Wit等人假设使用派姆单抗会在对BCG治疗无应答的HR NMIBC中产生临床上有意义和持久的完全缓解率。因此,开放标签单组多中心II期KEYNOTE-057研究在有或无乳头状瘤的具有原位癌的HR NMIBC患者(A组)或无原位癌的HR NMIBC患者(B组)中测试了派姆单抗。在2019年ESMO大会上,报告了来自队列A的更新结果,包括HRQoL发现[33]。

引人注目的完全缓解率

入选该队列的患者(n = 102)患有伴有或不伴主要为移行细胞组织学的乳头状疾病(一种在充足BCG治疗下仍对BCG无应答的疾病)的组织学证实的原位癌,且无资格或拒绝进行根治性膀胱切除术。派姆单抗继续显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性,具有惊人的41.2 %的完全缓解率。42名完全缓解者中有45 %在数据截止时仍存在缓解,而47.6 %在完全缓解后经历了复发性NMIBC。在研究治疗期间,未有患者发生肌层浸润性或转移性疾病或者死亡。CR的中位持续时间为16.2个月,且41.3 %的患者缓解持续至少18个月。尚未达到中位OS,且同样尚未达到中位至等级/分期恶化或死亡PFS以及至肌层浸润性或转移性疾病或死亡PFS。对于这两个PFS终点,12个月率分别为83.4 %和96.9 %。98 %的患者在12个月时存活。在从未达到完全缓解的患者中(n = 60),在最后一次派姆单抗给药后2.6个月的中位时间之后,46.7 %的患者接受了膀胱切除术。在疾病复发的初始完全缓解者的群组中(n = 23),中止后有43.5 %接受了膀胱切除术;其中从最后一次派姆单抗给药到手术的中位时间为4.2个月。
派姆单抗显示出与先前研究的观察结果一致的AE特征。通过癌症治疗功能评估-膀胱癌(FACT-BI)和核心下尿路症状评分(CLSS)衡量HRQoL。两种患者报告结果的工具均显示,在派姆单抗治疗的患者中,HRQoL得以维持。从基线到51周,HRQoL和症状评分保持稳定。根据第39周进行的预定分析,超过70 %的患者的癌症特异性分量表和身体健康评分相较于基线得到改善或保持稳定。III期KEYNOTE-676研究目前正在BCG诱导后持续或已复发的HR NMIBC患者中评价派姆单抗加BCG。

II期数据证明替雷利珠单抗的活性

尿路上皮癌是中国最常见的泌尿系恶性肿瘤之一。根据中国癌症统计数据,2015年膀胱癌导致约80,500例新增癌症病例和32,900例死亡[34]。新型PD-1抑制剂替雷利珠单抗可能有助于扩充用于这一患者群组的免疫治疗配置。来自在尿路上皮癌患者中进行的两项I期研究(NCT02407990;CTR20160872)的最新数据表明,单药替雷利珠单抗通常耐受性良好,并证明了抗肿瘤活性(存档数据)。对于PD-L1阳性和PD-L1阴性/未知肿瘤均观察到临床缓解,ORR分别为24 %和21 %。
在中国和其他亚洲国家进行了单组多中心II期CTR20170071研究,以在先前接受过≥ 1种含铂治疗的局部晚期或转移性PD-L1阳性尿路上皮癌患者中以每3周200 mg的推荐II期剂量评价替雷利珠单抗[35]。若≥ 25 %的肿瘤细胞或免疫细胞具有PD-L1表达,呈现PD-L1阳性。ORR被定义为主要终点。共有113名患者接受治疗。总体而言,104名患者的肿瘤缓解可评价。

三分之一患者中的疾病控制

在截止时,中位研究随访为7.6个月,30名患者仍在接受治疗。中位治疗持续时间为15.3周。根据独立审查委员会的评估,24名患者发生确认的客观缓解(23.1 %),包括8例完全缓解和16例部分缓解(表2)。疾病控制率和临床获益率分别达到36.5 %和27.9 %。亚组分析表明,缓解率并未受到基线因素的显著影响。正如作者所指出,此处报告的缓解率与在PD-L1阳性和PD-L1阴性/未知肿瘤中研究替雷利珠单抗的上述两项I期研究的合并数据相类似。
34名患者(33 %)的目标病灶直径总和较基线减少≥ 30 %。在数据截止日期时,尚未达到缓解的中位持续时间,79 %的缓解者显示缓解仍在进行。中位PFS和OS分别为2.1和9.8个月。12个月时,分别有46.5 %和16.8 %的患者存活和无进展。替雷利珠单抗通常耐受性良好。在> 15 %的患者中出现的仅有的治疗突发性AE包括贫血(27 %)、食欲减退(19 %)和发热(17 %)。贫血(7 %)是在≥ 5 %的患者中报告的唯一3-4级治疗突发性AE。共有64 %的患者经历了免疫相关的治疗突发性AE,但>15   %的患者未发生≥ 3级免疫相关事件。基于该试验的初步结果,替雷利珠单抗已获得中国国家药品监督管理局的优先审查。

表2 至少一条先前治疗线后,PD-L1阳性尿路上皮癌患者中对替雷利珠单抗发生的缓解

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