通过多种作用机制提高PARP抑制剂活性

Hendrik-Tobias Arkenau,MD,PhD,FRCP,英国伦敦萨拉•坎农研究所
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Hendrik-Tobias Arkenau,MD,PhD,FRCP,英国伦敦萨拉•坎农研究所

关于在实体瘤中使用PARP抑制剂,您从2019年ESMO大会中获得了哪些键信息?

在本年度ESMO大会上报告了若干项研究,显示使用PARP抑制剂获得了有利结果。特别是,PAOLA研究的结果可以认为是一项重大突破[1]。一线化疗后在卵巢癌患者的贝伐珠单抗维持治疗之外添加奥拉帕尼不仅在BRCA突变肿瘤患者中带来无进展生存期改善,而且在BRCA野生型患者中也是如此。在总人群中,PFS增加了6个月。对于具有BRCA突变的患者,奥拉帕尼加贝伐珠单抗与贝伐珠单抗的PFS分别为37.2与21.7个月。此外,在药物开发治疗会议上还讨论了新的PARP抑制剂,例如pamiparib,其在小细胞肺癌(SCLC)以及胰腺癌和其他癌症中均显示出令人感兴趣的结果。

在局部晚期或转移性肿瘤中研究pamiparib联合低剂量替莫唑胺的试验有哪些最为重要的结果[2]?

我们知道,单药PARP抑制剂在BRCA突变患者中非常成功,显著改善了生存期。它们已被广泛批准用于治疗卵巢癌和乳腺癌,并且在最近还被批准用于BRCA突变的胰腺癌和前列腺癌。我认为,如何将PARP抑制扩展应用到BRCA突变状态之外这一领域正在向前发展,在这种情况下,ESMO大会上介绍的研究令人非常感兴趣。从理论上讲,低剂量替莫唑胺是一种强大的DNA损伤剂,而PARP抑制剂pamiparib通过诱导细胞凋亡来增强这种作用。该组合已被证明是安全的。然而,我们通常不将PARP抑制剂用于其中的肿瘤,特别是SCLC,也发生了缓解。广泛期SCLC患者显示缓解率> 30 %,总体疾病控制率超过70 %。

生物标志物是否将有助于为患者选择提供信息?

这项研究的临床前工作和生物标志物研究显示,同源修复缺陷(HRD)有效预测了具有较高HRD评分的患者中的缓解;因此,HRD或许是有用的生物标志物,但需要在未来的更大型研究中进行验证。重要的是,该治疗甚至超出了BRCA突变的范围。在具有ATR、PALB-2、P53、RAD-1等突变的患者的治疗选择中,这些其他基因改变也必须加以考虑。
此外,通过将PARP抑制剂与其他药物(例如抗血管生成化合物,如贝伐珠单抗)进行组合,我们可以获得所谓的“化学BRCAness”,这意味着在没有BRCA突变的患者中,有可能通过低氧诱导的过程有效地模拟BRCAness表型。这种策略在PAOLA研究中得到了很好的证明。我认为这是组合疗法的未来所在。
然而,在ESMO和其他会议上还介绍了其他有趣的组合,例如PARP抑制剂加其他DNA损伤修复途径药物,诸如ATR和CHCK 1或CHCK 2抑制剂。在这些研究中进行的转化性工作表明,缓解在包括ATR、CHCK 1/2和其他异常在内的路径改变的存在下有所增加,从而支持在此情况下使用pamiparib加替莫唑胺。有趣的是,单药使用PARP抑制剂后继发性耐药的风险通常由ATR畸变所驱动,这意味着将PARP抑制剂与ATR抑制剂组合是克服耐药性的潜在策略。

在PARP抑制剂联合其他药物的情况下可能会出现哪些挑战?

PARP抑制与经典化疗的组合带来了潜在的重叠毒性,特别是骨髓重叠毒性的风险。低血红蛋白、中性粒细胞减少症和血小板减少症经常发生。在ESMO大会上介绍的研究中,这些不良事件证明是可控的。当然,一个大问题是如何将PARP抑制与免疫疗法相结合。我们知道免疫检查点抑制剂通常在表达PD-L1的肿瘤中引起更高的应答,并且有很好的临床前证据表明PARP抑制能够在实际上增加PD-L1表达[3]。PARP抑制剂与DNA损伤修复定向疗法、细胞毒性药物、抗血管生成剂和免疫疗法的潜在组合代表着令人兴奋的研究领域。这些药物的理想组合和用药顺序仍有待研究。
 

 
参考文献

  1. Ray-Coquard I et al., Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25: maintenance olaparib with bevacizumab in patients with newly diagnosed, advanced OC treated with platinum-based chemotherapy and bevacizumab as standard of care. ESMO 2019, abstract LBA2_PR
  2. Stradella A et al., Updated results of the PARP1/2 inhibitor pamiparib in combination with low-dose temozolomide in patients with locally advanced or metastatic solid tumors. ESMO 2019, abstract 451PD
  3. Jiao S et al., PARP inhibitor upregulates PD-L1 expression and enhances cancer-associated immunosuppression. Clin Cancer Res 2017; 23(14): 3711-3720

 

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