探索抗血管生成药物与免疫疗法之间的协同作用

在无可操作驱动突变的非鳞状晚期NSCLC的条件下，免疫检查点抑制剂治疗的出现导致新标准的实施。可以预计来自抗血管生成治疗的协同作用。除了促进血管生成外，血管内皮生长因子（VEGF）还显示通过修饰免疫细胞功能来创建免疫抑制性肿瘤微环境[1-3]。这些机制可能促进免疫检查点抑制剂耐药性，但可以使用三联血管激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib）等药物进行拮抗。血管免疫原性开关描述了基于血管正常化和免疫细胞向组织的改善进入的免疫支持性肿瘤微环境的恢复[4]。

VARGADO：免疫疗法后使用尼达尼布

从德国非干预性前瞻性VARGADO试验已经获得了可能就免疫检查点抑制剂治疗进展后的治疗选择提供指导的证据。VARGADO正在常规治疗中评价一线化疗后的尼达尼布加多西他赛（docetaxel）。该研究包括三个队列，其中队列B中的患者接受前线化疗，随后在二线接受免疫检查点抑制，并在三线接受尼达尼布/多西他赛。Grohé等人在2019年ESMO大会上介绍了来自队列B（n = 32）的更新中期分析数据[5]。

在三线条件下，在对尼达尼布/多西他赛进行6.9个月的中位随访后，中位PFS为7.1个月。24名患者可获得最佳总体缓解数据，部分缓解发生率为50 %（表）。疾病控制率为79 %。总体而言，对VARGADO的该更新分析继续证明了尼达尼布加多西他赛在免疫疗法发生进展的患者中的临床获益。总生存期数据尚未成熟。作者指出，免疫检查点抑制后使用抗血管生成剂的合理顺序可能是该患者人群中有前景的治疗方法，值得进一步研究。

SENECA：尼达尼布后使用免疫疗法

基于通过开放标签IIb期SENECA试验获得的数据分析了类似的设置。该项意大利现实研究在一线化疗后发生进展的晚期非鳞状NSCLC患者中测试了两种多西他赛方案（每3周在第1天和第8天给予33 mg/m²；每3周在第1天给予75 mg/m²），伴随持续口服尼达尼布。在疾病控制的情况下，给予尼达尼布维持治疗。最终分析（n = 170）证实了二线尼达尼布/多西他赛的疗效，与一线化疗后的无复发间隔持续时间和多西他赛方案无关，两个剂量组的OS和PFS发现相似[6]。

在2019年ESMO大会上介绍的数据集中于SENECA中二线尼达尼布/多西他赛对后续免疫疗法的影响[7]。在接受免疫检查点抑制剂的三线治疗（纳武单抗、阿特朱单抗、派姆单抗；n = 39）与接受其他三线药物治疗（吉西他滨（gemcitabine）、长春瑞滨（vinorelbine）、厄洛替尼、克唑替尼、卡博替尼（cabozantinib）；n = 25）的64名患者（占整个研究人群的37.6 %）中评估了进展后结果。主要终点为PFS2和OS2，后者定义为从开始多西他赛/尼达尼布治疗到三线治疗期间进展或死亡的时间。根据分析，PFS2在接受免疫疗法与未接受免疫疗法的患者之间没有差异（10.78与7.91个月；HR，0.602；p = 0.0821）。然而，对于OS2，免疫疗法治疗组的表现显著更佳（14.33与11.32个月；HR，0.537；p = 0.0161；图）。正如作者所指出，尽管该分析的样本量较小，但通过多西他赛/尼达尼布和免疫疗法的顺序观察到明显的生存获益。抗血管生成剂与免疫疗法之间的协同作用可能构成具有吸引力的基础，用以开发全新治疗算法。

图：从多西他赛/尼达尼布起始到免疫疗法或其他药物的三线治疗期间发生进展或死亡的时间

参考文献

1. Fukumura D et al., Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15(5): 325-340
2. Khan KA & Kerbel RS, Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15(5): 310-324
3. Chouaib S et al., Hypoxia promotes tumor growth in linking angiogenesis to immune escape. Front Immunol 2012; 3: 21
4. Grohé C et al., Nintedanib plus docetaxel in lung adenocarcinoma patients following treatment with immune checkpoint inhibitors: Preliminary efficacy and safety results of the non-interventional study VARGADO. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 9074)
5. Grohé C et al., Efficacy and safety of nintedanib plus docetaxel in lung adenocarcinoma patients following treatment with immune checkpoint inhibitors: updated results of the ongoing non-interventional study VARGADO (NCT02392455). ESMO 2019, abstract 1505P
6. Capelletto E et al., Final results of the SENECA (SEcond line NintEdanib in non-small cell lung CAncer) trial. Lung Cancer 2019; 134: 210-217
7. Capelletto E et al., Post-progression survival for patients treated with docetaxel/nintedanib in the SENECA trial. ESMO 2019, abstract 1568P

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